作者 | biu
目前，全球肥胖人口数量急剧上升，预计2035年全球超重肥胖人数将超过40亿，人们普遍认为，食物口味的多样性促进了富含脂肪和糖分的美味高热量食物的过量摄入， 但动物研究表明，食物的美味并不是增加食物摄入量的必要或充分条件，直接胃部输注脂肪或糖可以促进相关风味食物的摄入。这表明脂肪和糖等营养素可能通过摄入后的信号传导机制促进暴饮暴食.根据以往文献，迷走神经能够将营养价值的内部感觉信息从肠道传递到大脑，那么摄入后的营养信号能否通过招募迷走神经来促进暴饮暴食来激活重叠或独立的肠脑神经回路呢？
近日，来自美国佛罗里达大学的guillaume de lartigue团队在cell metabolism该杂志发表了一篇文章，题为separate gut-brain circuits for fat and sugar reinforcement combine to promote overeating研究文章通过监测小鼠的动态神经传递，提供了直接证据来揭示感知脂肪和糖的独立迷走神经感知通路
首先，为了确定迷走神经是否可以特异性地知道营养信号，研究人员使用一种技术来记录小鼠NG（结节神经节）神经元中NG神经元对灌注糖或脂肪的反应（图 1）。。为了进一步证实不同的NG细胞群可以感知不同的营养信号，研究人员构建了一种三重转基因小鼠，其中NG细胞群中响应蔗糖刺激的神经元可以被特异性标记，然后用等热量脂肪刺激，并记录神经元的实时神经活动。
图 1 小鼠 ng 神经元的成像：碳水化合物（品红色）和脂肪（青色）激活的神经元。
接下来，研究人员证明，fostrap小鼠（活性依赖性细胞标记小鼠）可用于有效监测肠脑通路的特定营养感知，并将该工具小鼠用作后续实验的基础**。 为了评估迷走神经细胞群响应不同营养物质以增强营养摄入的需求，研究人员首先训练小鼠更喜欢与管饲营养素搭配的调味食物，并训练小鼠将食物的味道与脂肪或糖的胃灌注联系起来，实验结果表明，缺乏脂肪敏感神经元的小鼠不再喜欢与脂肪搭配的调味食物， 而缺乏糖敏感神经元的小鼠不再喜欢与糖搭配的调味食物。该数据表明，对糖或脂肪的胃灌注做出反应的迷走神经感觉神经元群对于独立驱动糖或脂肪味食物的强化摄入是必要的。接下来，研究人员评估了迷走神经对脂肪或糖的反应是否可以通过训练小鼠的自我刺激行为来独立增强迷走神经对脂肪或糖的反应，以将迷走神经感觉末梢NTS（孤束核）神经元的光遗传学刺激与鼻戳行为配对，而胃灌注脂肪或糖可以通过激活NG神经元以光传导的形式将信号传递给NTS来控制它们的鼻子戳行为。 研究人员随后检查了脂肪或糖的胃灌注对小鼠鼻戳行为的影响，实验结果表明，注入胃脂肪或糖的小鼠能够学会优先触发鼻戳行为，从而触发迷走神经末梢的光遗传学刺激。 上述结果表明，糖和脂肪独立地激活不同的迷走神经回路，促进营养强化。
基于上述实验的结果——糖和脂肪激活不同的迷走神经细胞群，研究人员的下一步是确定糖和脂肪激活的不同迷走神经细胞群是否来自不同的身体部位。 为了解决上述问题，他们对迷走神经传入纤维对糖或脂肪的响应进行了基因引导的解剖学追踪，实验结果表明，十二指肠是糖和脂肪的关键感知位点，除了肝门静脉。 在选择性阻断肠道中的迷走神经信号后，研究人员发现胃糖或脂肪强化糖或脂肪的摄入被阻断，而肝门静脉支配的NG神经元的消除则阻断了胃糖强化糖味食物的摄入。 以上实验结果证明，肠道是糖和脂肪的关键感知位点，糖的感知位点还包括肝门静脉。
文献报道，迷走神经是连接肠道和产生多巴胺的SNC（黑质致密）神经元的关键中继神经，从SNC释放到Ds（背纹状体）的多巴胺对于调节进食至关重要。 因此，研究人员给小鼠灌胃糖或脂肪，然后对小鼠DS进行微透析，以验证肠道营养信号的刺激是否增加了DS的多巴胺水平，实验结果表明，当胃中注入脂肪或糖时，多巴胺快速连续地流出。 那么，营养信号是否沿着已知的肠脑奖励回路（NTS-PBN）-SNC-DS 通路传输？为了验证这个问题，研究人员追踪了小鼠给予糖或脂肪后NTS-PBN-SNC-DS通路的神经元激活情况，并比较了给予糖和脂肪后NTS-PBN-SNC-DS通路激活的神经元群是否重叠，实验结果表明，摄入后的糖或脂肪信号是沿着已知的肠脑奖励回路（NTS-PBN-SNC-DS）传递的。然而，NTS-PBN-SNC-DS 通路中糖和脂肪激活的细胞群的重叠度很低，这表明脂肪和糖在肠脑奖励回路的每个节点上招募平行且在很大程度上独立的神经元群。此外，为了证明NG迷走神经在招募脂肪或糖特异性肠脑奖励回路中的必要性，研究人员选择性地消除了NG迷走神经，然后比较了消除GG神经元前后同一只小鼠中NG神经元的活性与管饲脂肪或糖刺激产生的肠脑奖励回路， 实验结果表明，NG神经元消除后，NTS、PBN、SNC和DS对糖或脂肪的反应明显减弱。营养物质的内感需要化学感觉迷走神经神经元将增强的喂养信号传递到中枢多巴胺回路。
由于脂肪和糖可以通过参与导致多巴胺释放的不同中枢奖励回路来促进食物摄入，研究人员假设糖和脂肪联合激活肠道奖励回路可能比单独使用糖或脂肪刺激更能促进食欲。 为了验证这一假设，研究人员让小鼠自愿舔舐等量的脂肪溶液、蔗糖或脂肪和糖的混合物，然后根据舔舐时间量化小鼠的摄入量，结果显示，小鼠舔脂肪和糖混合物的频率几乎是单独含有脂肪或糖的溶液的两倍。 此外，为了区分口腔内的食物感知信号和摄入后的食物感知信号，研究人员给小鼠服用等量的糖、脂肪溶液或同时含有脂肪和糖的溶液，然后让小鼠舔舐配糖、脂肪和脂肪和糖混合物的溶液，并计算舔舐的次数， 实验结果表明，与单独饲管脂肪或糖溶液相比，喂食混合脂肪和糖溶液的小鼠舔舐次数更多，可以激活更多的NTS、PBN、SNC和DS神经元，并促进更多的DS多巴胺外流。以上数据提示富含脂肪和糖的食物分别激活糖和脂肪奖励回路，导致摄入更多肥胖导致的饮食。
综上所述，本研究是第一项确定了两类迷走神经感觉群体，它们在摄入后分别对脂肪或糖有反应，进一步的研究发现，这两组不同的迷走神经神经对于加强特定营养素的摄入是必要的并且能够开始不同和平行的肠脑奖励回路含有脂肪和糖的食物具有协同作用，可增加肠道奖励回路中的神经元活动，增加多巴胺释放，并以超加的方式促进暴饮暴食
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