作者丨Yi小细胞肺癌（SCLC）是一种典型的冷肿瘤，是最致命的肺癌亚型。 由于其与吸烟密切相关，SCLC是突变负荷最高的肿瘤之一，其特征是抗原呈递减少和肿瘤微环境的免疫沙漠（TME）。 尽管一线**免疫检查点阻断 （ICB） 被添加到标准铂类化疗**中，但只有少数 SCLC 患者能从这些**中获得持久益处**。 因此，迫切需要确定新的**靶点，以增强抗肿瘤免疫力，并使这些冷肿瘤对ICB**敏感。 激活肿瘤细胞的先天免疫是使冷肿瘤变成热肿瘤的有效途径，从而增强对ICB**的反应。 诱导内源性“病毒模拟核酸”（包括双链RNA和双链DNA）的细胞内积累是触发肿瘤内先天免疫反应和促进肿瘤免疫的一种有前途的策略**。 这些核酸被宿主先天免疫系统视为病毒复制的证据，并引发 IFN 驱动的抗病毒反应。 这种抗病毒反应具有高度免疫原性，并在多个临床前模型和临床试验中显示出非常有希望的结果。 近日，美国费城癌症医院israel canadas团队在cancer discovery发表在题为：targeting dhx9 triggers tumor-intrinsic interferon response and replication stress in small cell lung cancer研究**DexD H-box 解旋酶 9 通过基于 CRISPR 的 RNA 解旋酶筛选进行鉴定（dhx9）是 SCLC 中的双链 RNA（dsrna）强效抑制剂。DHX9 的敲低诱导细胞质 dsRNA 积累并触发肿瘤细胞的先天免疫。 DHX9的敲低也诱导了r-loops的异常积累，导致DNA损伤和DNA复制应激增加。 小鼠体内实验DHX9 的缺失抑制了肿瘤生长，同时诱导了免疫原性肿瘤微环境并增强了对 ICB 的反应**。本研究首次描述了DHX9在肿瘤免疫和基因组不稳定性中的作用，确定了一种新的病毒模拟诱导策略，以增强抗肿瘤免疫和促进冷肿瘤免疫**。 
研究表明，一些RNA解旋酶具有解开DSRNA结构的能力。 因此，作者假设靶向RNA解旋酶将是一种通过在冷肿瘤中积累dsRNA来诱导先天免疫反应的新策略。 作者首先基于基于流式细胞术的CRISPR筛选，在H446 SCLC细胞系中靶向32个RNA解旋酶的sgRNA处理中测量了SCLC细胞中的DSRNA水平。 结果发现了一种丰富的RNA解旋酶，即dexD H-box解旋酶9（DHX9），敲除DHX9显著提高了DSRNA水平，在癌细胞系百科全书（CCLE）数据库中也发现了DHX9表达水平最高的肿瘤细胞类型为SCLC细胞系。 与此一致，SCLC在所有肺癌亚型中也显示出最高水平的DHX9表达。 这些结果表明，DHX9可能是**SCLC的一个有希望的靶点。 为了进一步研究 ssRNA 在 SCLC 细胞中积累的生物学效应，作者对 SGDHX9 SCLC 细胞进行了 RNA-Seq。 GSA9分析显示，DHX9敲低诱导与免疫和炎症反应以及细胞因子活性相关的基因表达通路上调，许多干扰素刺激基因（ISGS）的表达增加。 Q-PCR还验证了DHX9缺失强烈诱导多种ISGS（IFNb、CXCL10、CXCL11、CCL2）和NF-B反应基因（INFA、IL1B、RELB）的表达。 此外，还检测到P-IRF3和P-TBK1水平的增加，培养基中IFN-分泌的增加，以及SCLC细胞表面HLA-A、B、C和PD-L1表达的上调，表明DHX9缺失激活了DSRNA感应通路，启动了抗病毒转录程序，诱导了SCLC细胞的IFN反应， 并激活了SCLC细胞中的抗肿瘤免疫通路。此外，作者还发现DHX9缺失导致R环积累，引发复制应激，导致DNA损伤，并导致基因组不稳定。 通过一系列体内实验，作者确定敲低DHX9可减少肿瘤生长，诱导免疫细胞浸润，并增强对ICB**的反应，从而改善ICB**结果。 
抑制DHX9增强抗肿瘤免疫示意图 综上所述，本研究发现DHX9是DSRNA和R环积累的重要抑制剂，敲除DHX9可导致肿瘤细胞先天免疫应答的激活，以及DNA复制应激和DNA损伤，这些特性可将冷肿瘤转化为热肿瘤， 显著增强ICB的反应性，表明DHX9可作为促进冷肿瘤免疫的潜在新靶点**。原文链接：
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