**：布瑞娜***
作者：米朵。
短短两三年时间，全球ADC药物市场开始快速运行，药物研发和资本投入的热情持续高涨。 然而，在风头越来越大的同时，ADC赛道却已经饱和：热点目标药企纷纷涌现，每当有一点潜力的管线出现，跨国公司就纷纷涌向它，给后来者留下了越来越多的发展空间。
但不可否认的是，ADC是近年来比较成功的前沿技术，它的成功也极大地点燃了制药企业对偶联药物研发的热情。
灵活
PDC站在多肽的肩膀上
肽是生物体的重要活性分子，在各种重要的生理过程中是不可或缺的。 从制度上讲，多肽结构设计灵活，可以实现多种不同的功能需求，不仅可以作为偶联对象或靶向功能，而且在多种分子的偶联中起着重要的“桥梁”作用，在此基础上，PDC应运而生。
PDC的作用机制
PDC作为一种偶联物，基本保留了与偶联药物相同的组成，即“局部配体-连接子-效应分子”的形式，PDC由多肽（归巢肽）、连接子和带电载体三部分组成。
PDC结构示意图，来源：公开资料。
多肽的主要作用是实现靶点定位，多肽的选择会影响PDC药物的内吞效率，对药代动力学、疗效和指标有显著影响。 PDC中常用的肽是细胞靶向肽和细胞穿透肽。
相似之处：PDC与ADC非常相似。
从本质上讲，PDC药物的接头和ADC之间没有区别，PDC的有效载荷也涉及多种类型，如核素、MMAE、多西紫杉醇（TH1902）、PARP抑制剂等。
在设计原理上，PDC与ADC相似，在于将细胞靶向肽与药物分子偶联，增强药物的靶向性，使药物集中在靶组织中，从而降低其在其他组织中的相对浓度，提高疗效，减少不良反应。
在作用机制上，PDC也与ADC相似，通过细胞内可分解的链条共价连接靶向肽和细胞毒素，精确靶向肿瘤细胞的特异性受体，可控释放细胞毒素杀死肿瘤细胞。
区别在于：PDC的独特优势。
PDC整合了多肽的优点，因此与ADC药物相比，PDC具有许多优点：分子量小，肿瘤渗透性强，对实体瘤的肿瘤抑制作用好，并且由于其体积小，也容易合成单一的均相物质; 免疫原性低; 由于肿瘤组织渗透性强，PDC可以在靶点高浓度蓄积，因此可以选择毒性相对较低、临床应用广泛的化疗药物，如多柔比星、紫杉醇等。 此外，由于原核表达或化学合成，PDC生产工艺简单易放大，生产成本低。
PDC 与 ADC。
数据**：公开信息的整理。
精准抗癌
协助目标 **
癌症是近10-15年来发展最快、突破最大的疾病，肿瘤方法和前沿药物的研究一直是制药行业的热点话题。 从目前来看，第一癌症已经从化疗和放疗时代走向了精准时代。 根据Frost&Sullivan的数据，靶向药物主导着全球抗肿瘤药物市场，市场份额高达604%，而免疫**和化疗药物的比例为234% 对比 163%。
药物偶联物具有高度的选择性和靶向性，在靶向**成为主流的当下，ADC已成为药物研发行业的“宠儿”，但ADC本身结构复杂、生产成本高、赛道饱和度高等缺点让进入者如履薄冰。
因此，PDC凭借其相对于ADC的诸多优势，有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后的新一代抗肿瘤靶向药物，PDC药物可以开发多种适应症：食管肿瘤、乳腺肿瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期实体瘤等，这也是这些无可比拟的优势，让PDC逐渐升温。
百花齐放
国内外PDC药物布局广泛
全球市场上获批上市的PDC药物只有2款，分别是Lutathera和Pepaxto，但Pepaxto的上市之路可谓是曲折。
2021年2月26日，在获得FDA加速批准后，Pepaxto因安全问题于同年10月22日自愿退出市场。 随后，在2022年1月，Oncopeptides以要重新审查临床数据为由撤回了Pepaxto的退市申请，但不幸的是，经过近5个月的审查，2022年12月7日，FDA听从了专家委员会成员的意见，正式宣布撤回Pepaxto的加速批准，并禁止其在市场上销售。 虽然Oncopeptides于2023年8月对FDA的撤回提出上诉，但2024年2月23日，FDA发布了撤销Pepaxto批准的最终决定。 因此，目前市场上唯一的PDC药物是诺华的Lutathera，该药物于2018年1月推出。
研究方面，据不完全统计，目前全球在研PDC药物管线超过40个，处于阶段及以上的管线近20个。
正在调查的药物。
PDC是一种研究药物。
数据**：公共数据整理。
其中，值得一提的是诺华的Pluvicto，该药已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，诺华正在积极开拓中国大陆市场，Pluvicto在中国的激素敏感性前列腺癌研究处于临床阶段，还有**去势耐药性前列腺癌临床研究阶段。
正在调查的药物。
PDC是一种研究药物。
数据**：公共数据整理。
在临床进展方面，进展最快的是加拿大的Angiochem ANG1005开发，已在美国和加拿大完成II期临床试验，试验表明ANG1005能显著延长生存期，对脑转移有良好的疗效，具有与普通紫杉醇相似的安全性，无严重过敏反应。 Ang1005**乳腺癌软脑膜转移瘤III期临床试验方案已获FDA批准，并在美国和加拿大同步开展，中科生物已获得紫杉醇曲伐肽在大中华区的独家开发和商业化权利。
BicycleTherapeutics拥有3种用于肿瘤的双环肽毒素偶联物（BT1718、BT5528、BT8009），用于筛选多种疾病靶点和疾病，其中BT-5528有望克服ADC靶向EPHA2带来的主要安全性问题，目前三款产品均处于临床II期。
在中国，通益医药凭借双参与配体介导的选择性靶向（BI-ENGAGING Ligand-Mediated Targeting）技术平台开发了一系列抗肿瘤药物偶联物。 其中，CBP-1008是国内首个自主研发的FR靶点偶联药物，也是全球首个双配体药物偶联物，PDC在中国的研发进展也是最快的，目前正处于II期临床试验阶段。
正在调查的药物。
PDC是一种研究药物。
数据**：公共数据整理。
2023年10月，赛瓦肽生物科技也加入了国内PDC赛道，根据CDE官网信息，用于Sevadia的1类新药注射用肽和微管蛋白抑制剂靶向Nectin-4蛋白的连接物偶联的PDC药物SC-101获批临床试验，这也是国内首个PDC产品Nectin-4靶向药物。
此外，BGC022目前正在进行125mg M剂量水平的剂量扩展研究，包括宫颈癌、卵巢癌和胃食管癌。 CBX-12在2023年ASCO中报告了好消息，其在实体瘤中的活性和安全性增强了其治疗**癌症的可能性。
整体来看，从全球研发地区来看，北美是全球PDC市场的领先地区，因为聚集了全球最大的制药公司，对PDC保持着高度的敏感度，一些公司在研发上投入了大量资金。 其中，Bicycle Therapeutics拥有噬菌体双环肽技术和多肽化学修饰技术平台，在此基础上开发了多项PDC。
此外，得益于监管环境的优化和对靶向**的需求不断增加，亚太地区的企业近年来在全球PDC市场中更加活跃，尤其是处于PDC药物研发前沿的日本。 其中，日本的Peptidream是一家领先的PDC公司，已经布局了40多个PDC项目，并在过去十年中向全球10多家公司提供了非独家授权的PDPS技术，包括百时美施贵宝、诺华、礼来、默克、武田等跨国巨头，以及领先的RNAI公司Alnylam。
与海外研发相比，国内PDC药物研究的进展相对落后，但作为站在多肽肩上的偶联药物，近年来，随着国内多肽药物临床认可度的提高，患者对多肽药物的需求不断增加，在技术、需求、政策等因素的推动下，我国多肽药物市场规模快速增长， 而PDC的研发在国内也越来越受到重视，越来越多的企业参与到PDC的开发中。盛诺吉药业、星联多肽生物科技等企业纷纷涌现。
要克服的难题
2000亿美元的市场尚未开发
虽然PDC有很多优点，很多企业也开始布局，但PDC还是有局限性的，那就是循环稳定性差，会很快被肾脏清除，而且必须在循环内保持稳定，防止细胞毒性有效载荷过早释放，导致全身暴露; 由于胃肠道蛋白酶的存在，与蛋白质类药物类似，PDC药物目前不能口服，只能通过静脉注射给药，限制了其临床应用。
然而，幸运的是，鉴于PDCs的循环稳定性较差，已经使用了不同的纳米颗粒来增强PDCs的稳定性，即PDCs与金纳米颗粒（AUNPS）结合。 此外，鉴于药物递送方式的局限性，未来有可能设计口服大分子药物的递送系统，并采用适当的载体或结构修饰来防止胃肠道系统中酶的降解，保证PDC被吸收到血液中，PDC的局限性正在逐步被克服。
根据Frost & Sullivan**的数据，全球抗肿瘤药物市场预计将在2022年达到2100亿美元，到2030年将达到4830亿美元，其中靶向药物占抗肿瘤药物市场的42%。 全球多肽药物市场也在逐步扩大，预计到2030年将达到1418亿美元。
作为全球肿瘤靶向药物和多肽两大“双王”市场所支撑的PDC，其前景无疑十分广阔。
结论
ADC的爆发点亮了PDC的未来，虽然PDC还是一片蓝海，但PDC凭借其分子量小、免疫原性低、细胞毒性药物选择广泛等不可替代的优势，为自己开辟了一个新的世界。 虽然目前企业的研发进展向海外聚集，但近年来，随着我国经济社会的快速发展和生活方式的转变，药物研发创新的活力呈现出快速上升的态势，其中多肽药物市场也在快速增长，而PDC作为黑马之一， 未来不容小觑。
纵观目前我国药物积累的轨迹，生物类似药、PD-1 L1、ADC药物“人满为患”，PDC药物可能是中国药物偶联物研发企业的另一种出路。 ADC从概念到成熟，历时100年，现在的PDC和过去的ADC一样，正处于“积攒小流”阶段。
参考文献：Biologics CMC
8.6亿美元的市场规模，PDC药物开发和市场分析。
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