中性粒细胞是先天免疫的第一道防线广泛参与肿瘤免疫循环、免疫编辑、免疫逃逸等重要过程。同时，中性粒细胞是人体内含量最丰富的白细胞类型，占人体白细胞的40%至70%，是肿瘤微环境的重要组成部分。然而，中性粒细胞的半衰期短（6-8小时）和脆弱的细胞这些困难导致对中性粒细胞的大规模系统研究很少，无论它们是否发挥抗肿瘤或促肿瘤功能这是该领域争议的焦点。 近年来，泛癌种尺度的肿瘤微环境研究如火如荼这种策略为中性粒细胞功能和表型的系统研究开辟了新的机会。 2024年3月5日，复旦大学附属中山医院樊佳院士和高强度中国科学院上海免疫与感染研究所研究员张晓明复旦大学生物医学研究所研究员李杨研究员合作cell发表了一篇题为neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency研究**使用自检数据 （79.）29%）和公共数据（2071%），基于肝癌、胆管癌、胆囊癌等17种癌症类型共225份143例患者的中性粒细胞单细胞转录组，系统地揭示了人类肿瘤相关中性粒细胞的表型多样性和可塑性（例如，抗原呈递型、促血管生成型、炎症型等）。研究发现，HLA-DR+CD74+中性粒细胞与多种癌症类型患者的预后呈正相关，可诱导T细胞抗原特异性反应，促进“热肿瘤”微环境的形成，可作为潜在的免疫增敏策略。 
在这项研究中，研究人员整合了来自225个患者样本的中性粒细胞单细胞转录组数据，发现中性粒细胞可分为10大类，如HLA-DR+CD74+抗原呈递的中性粒细胞、VEGFA+SPP1+促血管生成中性粒细胞和CXCL8+IL1B+炎症类型，对应不同的免疫表型、趋化因子特征和成熟状态。 在多种癌症类型中，HLA-DR+CD74+中性粒细胞与较好的预后相关，而VEGFA+SPP1+中性粒细胞与较差的预后相关。 研究人员采用四种单细胞轨迹算法、多种免疫荧光、流式细胞术等技术，对中性粒细胞的不同成熟状态进行了表征，发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞可能处于终末分化的成熟状态，提示了该亚群的重要作用。 因此，研究人员进一步关注HLA-DR+CD74+中性粒细胞的功能和调控机制，通过单细胞代谢途径分析和小规模代谢物体外筛选，发现了亮氨酸代谢与中性粒细胞抗原呈递功能的潜在关系：亮氨酸可以上调中性粒细胞中MHC-II抗原呈递分子HLA-DR和相关共刺激分子的表达。 作者进一步发现，亮氨酸可以通过线粒体结构和功能进行重塑，并增强乙酰辅酶A的产生，上调MHC-II分子启动子区H3K27的乙酰化修饰，从而上调HLA-DR等抗原呈递分子。 为了进一步研究这组细胞的抗原呈递功能，作者发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞可以向T细胞呈递肿瘤新抗原，重塑T细胞免疫库，增强抗原特异性反应。 这些结果表明了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的代谢可塑性和价值。 在此基础上，作者探讨了抗原呈递的中性粒细胞的抗肿瘤价值。 在几种类型的小鼠肿瘤中也发现了与CD74+抗原呈递相关的中性粒细胞亚群。 在小鼠模型中，富含亮氨酸的饮食或 CD74+ 中性粒细胞过继**可增强抗 PD-1 免疫**。 然而，当抗原呈递给患者**肿瘤片段的中性粒细胞过继治疗（PDTFS）时，T细胞的抗原特异性反应分子和杀伤分子显著增加。 此外，基于对肿瘤患者免疫测序数据的分析，发现中性粒细胞抗原呈递与免疫**反应程度呈显著正相关。 综上所述，本研究生成了多种癌症物种的中性粒细胞转录组数据，深入分析了中性粒细胞癌症物种的转录模式、细胞状态、代谢特征和临床相关性，重点研究了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的抗原呈递功能，并探索了利用中性粒细胞抗原呈递使免疫敏感的可能性**。 
图1研究设计示意图。 复旦大学附属中山医院的范佳院士、高强教授，中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员，复旦大学生物医学研究所杨莉研究员为本文通讯作者。 复旦大学博士生吴英成、马家强、杨旭鹏、博士后南芳、硕士生张天成为共同第一作者。 本研究得到了复旦大学雷群英教授和朱迪教授、哈佛大学麻省总学院朱秀轩教授、法国巴斯德研究所克劳德·勒克莱尔教授、上海交通大学免疫研究所王峰教授和王静教授的支持。 复旦大学高强教授正在招聘博士后（详见《生物艺术人才：复旦大学高强教授课题组正在招收博士后研究员》）。 高强教授是国家高层次人才计划、国家万人计划、全国优秀青年获得者，复旦大学附属中山医院院长助理，肝外科副主任，主任医师、教授、博士生导师，复旦大学生物医学研究所、表型研究所。 博士后税前年薪30万元，在聘期内享受我院科研业绩奖励，工作成绩突出者优先，给予额外补贴和津贴，离职后提供工作。 简历投递（如有意者，请将简历等资料发送至）：原文链接：
引用
1. burn, g.l., foti, a., marsman, g., patel, d.f., and zychlinsky, a. (2021). the neutrophil.immunity54, 1377-1391. 10.1016/j.immuni.2021.06.006.2. hedrick, c.c., and malanchi, i. (2022). neutrophils in cancer: heterogeneous and multifaceted.nat rev immunol22, 173-187. 10.1038/s41577-021-00571-6.3. summers, c., rankin, s.m., condliffe, a.m., singh, n., peters, a.m., and chilvers, e.r. (2010). neutrophil kinetics in health and disease.trends immunol31, 318-324. 10.1016/j.it.2010.05.006.4. ng, m.s.f., kwok, i., tan, l., shi, c., cerezo-wallis, d., tan, y., leong, k., calvo, g.f., yang, k., zhang, y., et al. (2024). deterministic reprogramming of neutrophils within tumors.science383, eadf6493. 10.1126/science.adf6493.5. xue, r., zhang, q., cao, q., kong, r., xiang, x., liu, h., feng, m., wang, f., cheng, j., li, z., et al. (2022). liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity.nature612, 141-147. 10.1038/s41586-022-05400-x.6. cui, c., chakraborty, k., tang, x.a., zhou, g., schoenfelt, k.q., becker, k.m., hoffman, a., chang, y.f., blank, a., reardon, c.a., et al. (2021). neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis.cell184, 3163-3177 e3121. 10.1016/j.cell.2021.04.016.7. hirschhorn, d., budhu, s., kraehenbuehl, l., gigoux, m., schroder, d., chow, a., ricca, j.m., gasmi, b., de henau, o., mangarin, l.m.b., et al. (2023). t cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants.cell186, 1432-1447 e1417. 10.1016/j.cell.2023.03.007.8. kalafati, l., kourtzelis, i., schulte-schrepping, j., li, x., hatzioannou, a., grinenko, t., hagag, e., sinha, a., has, c., dietz, s., et al. (2020). innate immune training of granulopoiesis promotes anti-tumor activity.cell183, 771-785 e712. 10.1016/j.cell.2020.09.058.9. cheng, s., li, z., gao, r., xing, b., gao, y., yang, y., qin, s., zhang, l., ouyang, h., du, p., et al. (2021). a pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells.cell184, 792-809 e723. 10.1016/j.cell.2021.01.010.10. zheng, l., qin, s., si, w., wang, a., xing, b., gao, r., ren, x., wang, l., wu, x., zhang, j., et al. (2021). pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating t cells.science374, abe6474. 10.1126/science.abe6474.11. kinker, g.s., greenwald, a.c., tal, r., orlova, z., cuoco, m.s., mcfarland, j.m., warren, a., rodman, c., roth, j.a., bender, s.a., et al. (2020). pan-cancer single-cell rna-seq identifies recurring programs of cellular heterogeneity.nat genet52, 1208-1218. 10.1038/s41588-020-00726-6.
热点引擎程序