中性粒细胞减少伴发热是一种常见的并发症，也是因血液系统恶性肿瘤或实体瘤接受化疗的儿童急诊科就诊的主要原因。 立即静脉注射广谱抗生素是中性粒细胞减少性发热患者的标准**，可显著降低感染相关死亡率。 最近，国际上对中性粒细胞减少伴发热的抗菌治疗有了更新，本文将对上述问题进行讨论。
中性粒细胞减少伴发热的初始治疗
所有发热性中性粒细胞减少症患儿都应有完整的病史和全面的体格检查。 此外，应根据指南对中心静脉导管插入术患儿进行导管血培养。 进行外周血培养的决定是有争议的，尽管与单独导管血培养相比，外周静脉血培养使真菌血症的阳性率提高了 12%，但对预后的影响尚不清楚，需要权衡潜在的益处与患者的疼痛和不适。 胸部 X 线检查仅限于有呼吸道症状和体征的儿童，肺炎发生率不到 3% 的无症状中性粒细胞减少和发热儿童。
经验性抗生素**
目前，尚无普遍适用的中性粒细胞减少性发热儿童风险模型。 广谱抗生素的快速使用已成为金标准，但如何给予经验性抗生素，何时开始使用，以及如何选择、更换和停用抗生素仍需进一步讨论。
最新指南建议经验性使用内酰胺类、头孢菌素或碳青霉烯类单药治疗。 如果怀疑耐药感染，或中心耐药菌比例高，或临床症状不稳定，应使用另一种抗极阴性药物或糖肽。 然而，经验性给药需要适应当地微生物的流行和耐药性模式。 氟喹诺酮类药物可能会增加耐药性的发展。 如果患者对**有反应，并且没有特定的微生物学证据支持继续联合使用，则抗革兰阴性药物或糖肽的组合在 72 小时后停止。
经验性抗生素**可在至少 24 小时无发热、血影恢复且 48 小时内未分离出病原体后停药。 对于既往无微生物感染或有临床感染记录的低危患者，无论血影恢复情况如何，都应考虑在开始治疗后 72 小时停用抗生素**。
发热性粒细胞缺乏症对广谱抗生素无效
对于发热性中性粒细胞减少症患者，建议对广谱抗生素 96 小时后无反应的高危患者进行经验性抗真菌治疗**。 侵袭性真菌病（IFD）高危患者为急性髓系白血病、接受强化化疗的高危急性淋巴细胞白血病、**急性白血病、接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）的患者。 有其他危险因素（例如使用大剂量类固醇或年龄较大）的患者也可能有更高的 IFD 风险。
经验性抗真菌**的概念是基于IFD的早期诊断和及时**改善患者预后的能力。 然而，IFD的早期诊断极为困难，尤其是在儿童中。 IFD的临床症状通常是非特异性的，难以与其他病原体区分开来。 与念珠菌**相比，侵袭性霉菌（如曲霉菌）很少从血培养中鉴定出来。 已经开发了其他检测方法，例如半乳甘露聚糖或-D-葡聚糖 （BDG） 测试，以鉴定更广泛的病原真菌，包括曲霉菌、念珠菌、镰刀菌、木孢子菌或耶氏肺孢子菌。 一项系统评价分析了血清半乳甘露聚糖和 BDG 对持续性发热性中性粒细胞减少症或肺部症状或体征的儿童真菌感染的诊断可靠性。 在这项研究中，合并特异性和敏感性分别为 85%（95% CI，51-97%）和 89%（95% CI，79-95%）。 影像学检查，尤其是胸部 CT，是早期发现 IFD 的另一个重要诊断工具。 然而，肺曲霉病的典型“晕征”、“空气新月征”或“空洞”在儿科患者中并不常见。 一项针对 139 名侵袭性曲霉病患儿的回顾性研究发现，64% 的患者会出现晕征，16%的儿童出现气月征，144% 的患者出现蛀牙。 另外 21% 的受累儿童会出现结节。
经验性抗真菌**
由于难以及早可靠地诊断或排除 IFD，因此经验性抗真菌药物**是持续发热伴中性粒细胞减少且经验性抗菌药物无效的儿童的标准治疗**。 **的荟萃分析显示，与非**相比，经验性抗真菌**可显著降低IFD。 对于儿童和青少年，卡泊芬净（每天50毫克; 在第 1 天，最大剂量为 70 mg M d） 和脂质体两性霉素 B（1-3 mg kg d）**，直到中性粒细胞减少恢复。
与IFD高危儿童（如实体瘤、脑肿瘤或霍奇金淋巴瘤）相比，IFD风险低的儿童可能无法给予经验性抗真菌指导。 由于 IFD 风险低并不意味着没有风险，因此经验性抗真菌药**可能对有其他危险因素的低风险患者有益。
预防性抗真菌药**
由于抗真菌**可导致不良事件增加和住院时间延长，因此预防性抗真菌**评估很重要，需要完整的筛查方案，包括生物标志物和影像学检查。 只有指数阳性IFD患者接受抗真菌治疗**。 一项前瞻性随机研究对持续性发热性中性粒细胞减少症高危儿童的经验性 （n = 73） 与预防性抗真菌 （n = 76）** IFD 进行研究，结果显示这两种方法同样有效，并且预防性药物可显著减少抗真菌药物的使用。 然而，预防性抗真菌预防**应在多项国际多中心研究中得到验证，然后才能被指南推荐。
总结
及时住院和广谱抗生素是大多数中性粒细胞减少和发热患儿的主要治疗手段。 目前正在进行优化患者护理的研究。 例如，在骨髓抑制复发之前停止抗真菌治疗的安全性和患者选择。 此外，对需要抗真菌药物**的患者进行更好的分层有望减少药物使用并减少不良反应。 细菌和真菌的抗菌素耐药性是抗击感染的持续挑战**。
参考资料： Thomas Lehrnbecher treatment of fever in neutropenia in pediatriconcology patients. curr opin pediatr 2019, 31:35-40
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作者：曹金玉。
审稿人：赵驰，张俊平.
排版：张晶晶。