作者 |在存款中保持一致棕色脂肪组织（brown adipose tissue,bat主要通过UCP1的能量消耗，体内BAT的增加与体重减轻和心血管疾病风险降低有关。除了BAT，人体内还有另一种产热脂肪细胞，即米色脂肪细胞（米色细胞）主要存在于皮下白色脂肪组织中，在冷刺激或药理作用下通过褐变或米色过程转化。GPCR下游GS信号通路在棕色和米色脂肪中起重要作用，它能够通过CAMP-PKA信号转导促进脂肪分解以及UCP1介导的能量消耗。除了PKA，CAMP还可以直接激活一些下游蛋白，如EPAC。 EPAC 在瘦素信号通路、胰岛素分泌和 AKT 磷酸化中起重要作用然而，尚未研究它是否调节棕色或米色脂肪细胞的能量消耗和产热。 近日，来自德国波恩大学alexander pfeifer团队在nature cell biology该文章发表在该杂志上epac1 enhances brown fat growth and beige adipogenesis他们证明了 CAMP-EPAC1 在棕色脂肪和米色脂肪细胞中的作用，并发现 EPAC1 信号传导促进了 BAT 增殖、白色脂肪细胞褐变和能量消耗。 
研究人员首先检测了编码epac1的基因rapgef3和编码epac2的基因rapgef4在脂肪组织中的表达水平，发现rapgef3在棕色脂肪组织和米色脂肪组织中的表达水平高于白色脂肪组织，表明其作用主要在棕色脂肪组织和米色脂肪组织中。 研究人员选择EPAC1激动剂007来检测EPAC1激活后的效果，结果表明，EPAC1的激活促进了BAT脂肪前体细胞中脂滴的积累，上调了产热基因UCP1和PparGC1A的表达，并增加了蛋白质水平，以及线粒体oxphos复合物的表达水平增加。这些结果表明，EPAC1确实通过UCP1促进棕色脂肪生成。跟去甲肾上腺素（noradrenaline,naPKA的直接激活具有不同的作用，而EPAC1的直接激活不会迅速激活棕色脂肪细胞。 进一步的磷酸化蛋白质组学实验表明，EPAC1的直接激活促进了mTorc1底物的磷酸化，从而诱导了细胞增殖。 PKA 的激活促进 CDK1 的磷酸化。 除此之外，两者都促进 ERK12 的磷酸化。 研究人员发现，MEK ERK抑制剂可以抑制007和Na处理诱导的棕色脂肪细胞增殖，EPAC1抑制剂可以抑制Na诱导的ErK12磷酸化，上述结果表明，EPAC需要Na诱导的ERK12磷酸化，棕色脂肪细胞增殖需要ERK12磷酸化，EPAC1实现了Na诱导的棕色脂肪细胞增殖。 后来，研究人员在白色脂肪细胞中激活了EPAC1，发现它没有引起ERK1 2磷酸化和细胞增殖，这与棕色脂肪细胞的作用完全不同，其中007处理上调了UCP1、PGC1A、Cox8b和TFAM等基因，减小了脂滴的大小，促进了白色脂肪组织向棕色脂肪组织的分化。 研究人员进行了体内实验，发现007治疗小鼠一周显著增加了小鼠BAT的总量和细胞密度，以及UCP1和BAT介导的能量消耗的表达。 敲除RapgeF3可降低冷刺激下小鼠BAT总量，损害BAT功能，降低耗氧量，降低UCP1和产热标记基因的表达水平。 最后，研究人员发现，EPAC1的激活能够减少小鼠高脂肪喂养引起的体重增加。 上述结果已在人类脂肪细胞中得到验证。 总之，本研究研究发现，CAMP-EPAC1信号转导可促进棕色脂肪细胞增殖，促进白色脂肪细胞褐变，促进产热和减肥，EPAC1可作为肥胖症的新靶点**。 值得一提的是，同一天，美国贝丝以色列女执事医疗中心evan d. rosen发表新闻和观点文章epac1 boosts thermogenic adipocyte formation，评论了这篇文章。 
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引用
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