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作者： Sophia
导读：目前的免疫**仅对浸润免疫细胞或“热”肿瘤的实体瘤患者有效。 核苷酸外切苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1 （ENPP1） 表达与癌症预后不良相关，但机制尚不清楚。
12月20日，斯坦福大学和Arc研究所的一项新研究《Enpp1是乳腺癌中抗癌cgamp刺痛通路的先天免疫检查点》发表在《美国国家科学院院刊》杂志上，研究表明：Enpp1 由肿瘤内外的癌细胞和健康细胞产生，而高患者 Enpp1 水平与免疫**耐药性和随后的转移有关。
解冻冷肿瘤
免疫**，如帕博利珠单抗（Keytruda），通过阻断癌细胞和T细胞（一种免疫细胞）之间的免疫抑制相互作用起作用。 然而，为了使这有效，T细胞需要穿透到肿瘤中。 一部分所谓的“热”肿瘤，如黑色素瘤和肺癌，可以免疫***，但许多其他肿瘤，如乳腺癌和胰腺癌，是“冷的”，没有T细胞浸润。
为了加热冷肿瘤，LI（Sarafan Chem-H研究所学者）从CGAMP开始，CGAMP是细胞在DNA受损时产生的一种分子，当细胞癌变时，这种损伤就会发生。 如果保持完整，CGAMP通过所谓的STING通路激活免疫反应，这有助于加热肿瘤。
LI之前发现CGAMP被输出到细胞外，但通常，一种叫做Enpp1的蛋白质在触发反应之前会咀嚼这些分子“危险”信号。 她提出ENPP1有助于保持冷肿瘤的低温。 在许多癌症中，高水平的 Enpp1 与不良预后有关，但该蛋白质可以在体内执行许多作用，因此LI开始确定其cgamp咀嚼能力是否是其临床意义背后的原因。
研究进展
ENPP1 对肿瘤发展的不同阶段（包括起始、进展和转移）的贡献尚不清楚。 重要地我们的工作提供了ENPP1促进乳腺癌发生的证据（图5B）。
在scrna-seq分析中，比较原发肿瘤和转移瘤，我们注意到CGAMP刺抑制对Enpp1的促转移表型的贡献更大。 我们认为，这可能是由于CGAMP在致癌轨迹上的产量增加因为我们发现 Cin 高促转移性 KI2C+ 癌细胞表达更高水平的 CGAS（图 3A）。
虽然之前的一项研究将 ENPP1 水解 CGAMP 在转移中的作用越来越大归因于它取代 ATP 作为主要 eado**，但我们提出了另一种解释，即，直接抑制cGAMP-STING激活是转移的罪魁祸首。 TME中Enpp1水平与转移之间的因果关系已得到充分证实，有证据表明，Enpp1的CGAMP水解活性的破坏在完全消除的转移中复制了Enpp1的缺失。
研究结论
在这项研究中，我们利用小鼠模型系统，当我们去除Enpp1的cgamp水解活性时，我们观察到令人印象深刻的抗转移作用，这反映了Enpp1低表达的乳腺肿瘤患者的生存优势。 我们确定 Enpp1 表达是一个开关，用于控制乳腺癌是否会在小鼠模型中以刺痛依赖性方式转移。 此外，在乳腺癌患者获得的活检前样本中，ENPP1 的低表达表明他们对帕博利珠单抗（抗 PD-1）作为新辅助和长达 7 年的长无转移生存期 （DMFS） 的反应。
Enpp1 耗竭 抑制机制的模型。
总之，我们得出结论ENPP1 是一种先天免疫检查点，可抑制肿瘤微环境 （TME） 中 STING 通路的激活，靶向 ENPP1 的 CGAMP 水解活性可显着增加对抗 PD-1 完全缓解的患者数量。
参考资料： 注：本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为**方案的参考。 如果您需要健康指导，请到正规医院就诊。
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