肿瘤免疫**，特别是针对免疫检查点的PD-1 PD-L1抗体的开发和应用，已在临床上用于多种类型的肿瘤。 然而，尽管PD-1 PD-L1抗体在一些患者中显示出持久的**作用，但大多数患者将无效或耐药。 因此，进一步深入研究PD-1 PD-L1信号通路的分子机制，开发新型、更有效的肿瘤免疫联合策略，是肿瘤基础和临床研究领域的热点和重要科学问题。
2024年2月19日，武汉大学医学研究所、中南医院免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学中心张金芳课题组在《分子细胞》杂志上发表了一篇题为《UFL1 Ablation in T Cells Suppresses PD-1 UFMYLATION to Enhance Anti-Tumor Immunity》一文。结果表明，靶向AMPK-UFL1-PD-1信号转导轴可以显著增强抗肿瘤免疫作用。
研究人员首先使用蛋白质组学相互作用方法成功鉴定了许多可能与PD-1分子相互作用的蛋白质，包括UFL1。 UFL1 是一种泛素化、UFMYLATION 修饰的 E3 连接酶，通过催化泛素样分子 UFM1 与靶蛋白的共价偶联来调节靶蛋白分子的功能。 先前的研究表明，UFL1介导的UFMYLATION在胚胎发育、内质网稳态、DNA损伤反应和肿瘤发生中起重要作用。 然而，以往的研究主要集中在UFL1在肿瘤细胞内的功能、其在T细胞中的功能以及T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。
本研究发现，UFL1能够与T细胞中的PD-1相互作用，促进PD-1的UFMYLATION，从而抑制PD-1的泛素化和降解。 此外，研究人员还发现，感知能量代谢的激酶AMPK可以催化UFL1蛋白THR536位点的磷酸化修饰，破坏UFL1和PD-1之间的相互作用，导致PD-1不稳定，从而增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫力。 与野生型小鼠相比，T细胞中条件性敲除UFL1（UFL1 CKO）的小鼠可有效控制肿瘤生长。 单细胞测序数据显示，UFL1 CKO小鼠肿瘤中浸润性细胞毒性CD8 + T细胞显著增加。 重要的是，研究结果不仅表明UFL1 CKO小鼠对CTLA4抗体**有更好的作用，而且发现AMPK激动剂和CTLA-4抗体联合**对肿瘤生长有协同抑制作用。
总体而言，本研究揭示了UFMYLATION在CD8+ T细胞免疫检查点PD-1调控和抗肿瘤免疫中的关键作用，也为癌症患者在临床实践中提供了潜在的方案。
肿瘤免疫调节中AMPK-UFL1-PD-1信号转导轴的分子机制模式图。