基于 2024 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤学研讨会 （ASCO GI 2024） 上公布的 II 期临床试验数据摘要 434），这表明替能戈替尼作为一种选择性多激酶抑制剂，在接受FGFR抑制剂（FGFRI）治疗的FGFR2融合重排胆管癌（CCA）患者中具有良好的临床疗效和安全性**。
要点：
Tiningotinib 具有独特的 FGFR 结合特性，使其成为难治性胆管癌 （CCA） 的理想 FGFR 抑制剂 （FGFRI）。
在替南戈替尼的II期临床试验中，FGFR2融合重排患者的总体疾病控制率（DCR）为94其他FGFR异常患者为7%和88%FGFR 野生型 （FGFRWT） 患者为 9% 和 75%。
队列 A1 + A2（FGFR2 融合患者）、B（FGFR2 重排患者）和 C（FGFRWT 患者）的中位无进展生存期 （MPFS） 分别为队列。 0 和 39个月。
milind m. j**le
为什么选择替南戈替尼**FGFRI难治性CCA？
大多数胆管癌 （CCA） 患者通常在癌症晚期被诊断出来，由于此阶段可用的选择有限，导致预后不良。 许多CCA患者具有已知靶点的遗传变异，但由于其罕见性，研究进展有限。 德克萨斯大学医学博士癌症中心 Milind MJ**le 博士指出，在 10% 至 15% 的 CCA 患者中，10% 至 15% 的 pre-** 患者发生 FGFR 融合。 一项新研究的目标是找到解决目前CCA患者不足的解决方案。
培米替尼和福替替尼分别于2020年和2022年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的特别批准，用于既往接受过系统**FGFR2融合重排的CCA患者。 此外，infigratinib虽然已获批，但尚未进一步开发。 dr.J**le补充道：“除了这些早期的FGFri之外，患者暂时没有其他选择。 ”
Tiningotinib 是一种多激酶抑制剂，具有独特的 FGFR 结合机制，可规避获得性耐药机制。 dr.J**le 指出，Tirengotinib 与 FGFR2 结合，但在结构上远离 FGFR2 的内袋，因此不受任何突变的影响。
第一代FGFR抑制剂进入了分子结构的内袋，这是导致疗效丧失的大多数获得性突变发生的地方，“他解释说。 “Tirengotinib是一种可逆的结合剂，因此它不像其他不可逆抑制剂那样受到潜在的半胱氨酸突变的影响。 ”
dr.J**Le 认为，Tiningotinib “由于其与蛋白质独特的 3H 键相互作用，对 FGFR2 具有非常高的结合亲和力，这使得 Tiningotinib 成为治疗 FGFRI 难治性 CCA 的理想药物。 ”
研究细节和主要结果
dr.J**le 及其团队进行的 II 期临床试验包括 48 名晚期转移性 CCA 患者，他们既往接受过 1 线全身化疗，ECOG PS 为 0 或 1（中位年龄：61）。5岁） （摘要 434）。在这项研究中，患者每天两次接受替能戈替尼 10 mg**。
根据突变状态和 ** 病史将患者分为 4 个队列：A1 组（13 例患者）：FGFR2 融合，既往 FGFRI 后初始进展**; A2 组（10 例患者）：既往 FGFRI 后 FGFR2 融合和进展**; B 组（12 例患者）：非融合 FGFR 改变; C 组（13 名患者）：FGFRWT。
其中 40 例患者的疗效是可评估的。 在A1组中，91% 的患者（1 例）达到部分缓解 （PR），肿瘤缩小为 318%。A2组37人PR分别在5%的患者（3例患者）中实现，肿瘤缩小率。 0% 和 546%。B 组中 1/3 的患者（3 例）分别实现了肿瘤缩小率的 PR。 6% 和 606%。C组未观察到PR。
FGFR2融合重排患者的DCR为947% 和 88 名患者有其他 FGFR 改变FGFRWT 患者为 9% 和 75%。 A1+A2组、B组和C组的MPFS分别为。 0 和 39个月。 “这些数据非常令人兴奋，因为它们可能为FGFRI难治性CCA患者提供新的**选择，”博士说J**le说。
在安全性方面，大多数患者（938%）发生**相关不良事件（TRAE）。常见的 3 级特征包括高血压 （25%）、掌跖发红和肿胀综合征 （6）。3%）、腹泻（63%）和口腔炎（63%）。
下一步：FGFRI难治性CCA的首次III期试验
dr.J**LE指出，该试验令人鼓舞的结果促使在既往接受过化疗并随后接受FGFR抑制剂**的FGFR2融合晚期CCA患者中启动了另一项前瞻性III期临床试验。
FIRST-308试验（NCT：05948475）将招募200名患者，旨在将替南戈替尼与医生选择的二线化疗方案进行比较。 “这项临床试验具有开创性，因为它将是FGFRI难治性胆管癌的首个III期试验，”博士说J**le说。
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