报道了一种连续流合成芳基乙醛的高效氧化反应方法，采用气相色谱法控制和减少敏感产物的过度氧化。 该反应适用于各种官能化苯乙烯，并可放大到数克级。
一、引言：
分子氧作为合成有机化合物的试剂具有很强的研究意义，尤其受到工业界的关注。 分子氧**价格低廉且易于获得，是目前合成中许多氧化剂的绿色替代品。 氧气的使用通常需要过渡金属催化剂来促进反应速率，并且在大多数情况下，可以以高转化率实现所需的转化率。 然而，在需要部分氧化化合物的情况下，过度氧化可能是一个重要问题，并且可以通过使用替代氧化剂更容易控制。
Grubbs及其合作者提出了一种感兴趣的方法，其中苯乙烯的抗Markovnikov Wacker氧化产生对环境敏感的芳基乙醛产品，其中使用空间位阻叔丁醇作为反应溶剂可以获得优异的醛选择性。 为了防止所需产物在苄基位置过度氧化，最终导致烯烃键断裂形成苯甲醛，瓦克氧化中传统上使用的铜和氧被对苯二酚（BQ）取代，因为它们的化学计量比更容易控制。
以前已经研究了几种实现抗马尔科夫尼科夫瓦克氧化的方法。 已经使用了使用向导基团的反应，但底物的范围有些有限。 Spencer等人的结果表明，从催化PDCL2到化学计量PDCL2的增加会导致对醛产物的选择性偏向。 此外，Feringa和合作者首次演示了（MeCN）2PDCL2和CuCl2与O2催化剂的使用，以及实施T-Buoh所需的抗马尔科夫尼科夫产物。 然而，他们报告说，苯乙烯氧化为苯乙醛的收率不到10%。
鉴于我们集团在流动化学技术方面的经验，特别是在气流设备方面的经验，我们设想开发一种高效的有氧抗马尔科夫尼科夫瓦克氧化技术。 通过适当应用微反应器和对氧气压力、反应时间和温度等反应参数进行更精确的控制，可以想象，当使用 CuCl2 和 O2 时，任何程度的过度氧化都可以得到充分缓解，这个问题迄今为止阻碍了这种有氧过程的发展。
我们在批处理模式下比较了BQ和CuCl2与O2（表1）。 当使用BQ作为氧化剂时，4-氯苯乙烯几乎完全转化，并且具有良好的选择性，如前所述，尽管也观察到一些过度氧化（实验1）。 富电子的4-甲氧基苯乙烯的转化率较低，芳基乙醛的选择性较差（实验2）。 同样，观察到一些过度的氧化，但对于这种电子富集衍生物的程度较小。 用 CuCl2 （5mol） 和 O2 （10 Bar） 代替 Bq 可以导致两个电子变化示例的完全转化。 然而，正如预期的那样，观察到所需产物显着过度氧化为相应的苯甲醛。 降低氧气压力 （5 bar） 会导致转化不完全并继续形成相应的苯甲醛，这可能是由于高压釜中竞争性的过度氧化速率导致氧气消耗。 然而，可以通过将助催化剂负载量降低5至1mol来降低过氧化程度（实验5，表1）。 进一步降低助催化剂负载量可延长反应时间。
表1各种官能化苯乙烯的抗马尔科夫尼科夫瓦克氧化（间歇模式）。
需要注意的是，制药工业中存在的搅拌高压灭菌器可用于使用稀释空气混合物（N2 中 5-8% O2）的好氧氧化反应，这需要通过反应器连续通风以防止氧气耗尽。 因此，尽管好氧间歇工艺有所改进，但进一步的间歇优化对流模工艺意义不大，很快就被追上了。
结果表明，当使用CuCl2和O2进行反应时，反应时间约为15 min，催化剂负载量为5 mol%，可以在短时间内进行广泛的反应优化。 我们首先确定哪种助溶剂适合防止 T-Buoh 在流动管和泵中结冰。 与其他助溶剂相比，Phme T-Buoh （1：6） 的混合物效果最好，这会导致其他副产物的形成。 在此基础上，对钯和铜的催化剂负载进行了简要研究，发现[PD] [Cu] （5 mol% 5 mol%）的催化剂负载在一系列反应时间和氧压变化范围内都取得了良好的转化率和选择性，从而获得了针对特定基材的最佳结果。
用于优化实验的流量设置如图1所示。 将含有4-甲氧基苯乙烯1a（0.）。4 mmol，0.2M）注入回路A，将含有（mE）2PDCl2、CuCl2和H2O的催化剂溶液加载到进样回路B中。 试剂被泵入带有内管的管式气体反应器中，该反应器使用 Uniqsis Flowsyn 反应器用纯氧加压。 然后，反应流经一个30毫升的不锈钢反应盘管，该盘管保持在恒定的温度，然后是25巴的背压调节器（BPR）。 这是为了在高达 25 bar 的压力下防止氧气膨胀来保持均匀的溶液。 最后，通过恒定的氮气流将生产流收集在小瓶中，以去除多余的氧气。
图1不同参数变化对选择性和副产物形成的影响。 （a） 温度：H2O（相当于 2 巴）、O2（10 巴）。 （B） H2O 当量：t = 80 °C，O2 （10 bar）。 （c） 氧气压力：H2O （1.）4 当量），t = 60。一般反应条件：phme T-buoh（1：6），流速（0.）。25+0.25 mlmin （-1））、反应盘管（不锈钢，v=30 ml）、气体反应器（v=0.）。7 ml）af2400（l=1.5 m）。注射环A（2ml）：4-乙烯基苯甲醚1a（0.）4 mmol）。进样环B（2mL）:(meCN）2PDCl2（5mol），CuCl2（5mol），H 2 O（X当量）。
4-甲氧基苯乙烯1A的反式马尔科夫尼科夫瓦克氧化反应的条件在温度（图1，a）、水当量（图1，b）和纯氧压力（图1，c）方面各不相同。 在这些优化中，催化剂负载量、溶剂混合物和停留时间（通过流速）保持不变。
首先研究了反应温度（图1，a）。 在所需的 1 小时停留时间范围内，相对较低的温度 （50） 可在完全转化之前产生更好的选择性和更少的副产物形成。 温度的逐渐升高导致反应速率的增加，并在60°C的最佳温度下实现了完全转化，具有良好的选择性和最小的副产物形成。 此后，在80以上，反应速率和选择性降低。 然后研究了水当量的影响（图1，b）。 由于这些反应中使用的t-buoh可能含有微量的水，因此还研究了水的亚化学计量量。 在1小时停留时间范围内观察到引发剂的不完全转化，直到添加12 等量的水。 但是，考虑到使用流量来控制停留时间的便利性，我们认为 14 当量对整体反应速率和避免在更换底物时转化不完全是最佳的。 接下来，研究了氧压对反应的影响（图1，c）。 在恒定的气体反应堆通量（05 ml min），直到施加 8 bar 的氧气压力后才观察到完全转变。进一步增加氧压会导致过度氧化和反应选择性降解。 通过气体滴定测量，确定在 8 bar 下氧浓度为 0097m，不出所料接近 0反应浓度为1m。 这很好地证明了使用流动技术控制氧气浓度的易用性和准确性，使其易于执行在批处理模式下可能具有挑战性的反应。
为了分离和纯化芳基乙醛产物，我们选择将其结晶为亚硫酸氢盐加合物。 这只有在相对纯净的生产流程中才有可能。 产品组分直接从反应器收集到含有亚硫酸氢钠的 Etoh H2O 搅拌烧杯中，导致芳基乙醛亚硫酸盐加合物优先结晶。
表2中报告的分离产率是根据**芳基乙醛亚硫酸盐加合物晶体的真空过滤计算得出的。 游离醛可以通过添加水合碳酸钠或在非水条件下通过添加三甲基氯硅烷从亚硫酸盐加合物中再生。
表2瓦克对各种官能化苯乙烯的抗马尔科夫尼科夫氧化。
在现有最佳反应条件下研究了醛选择性反式马尔可夫瓦克氧化1A，并使用与方案1相同的流动设置研究了一系列官能化苯乙烯，如表2所示。 毫不奇怪，芳基取代基的电子性质显着影响选择性和过度氧化的倾向。 富电子苯乙烯的选择性稍低，产生更多的甲基酮，而具有卤素取代基的底物更倾向于产生所需的芳基醛产物。 然而，富含电子的物质在达到完全转变之前不太容易过度氧化。 例如，4-（三氟甲基）苯乙烯1k的反应在所有引发剂消耗之前会形成大量副产物。 因此，缩短的停留时间会导致较低的转化率和较低的副产物形成，从而提高总产量。 具有邻位取代基的底物 1e 和 1j 均具有良好的选择性和较少的副产物形成。 然而，尽管该工艺所得产物的转化率很高，但某些产品的结晶被证明更加困难，特别是由于结晶过程的规模较小。 使用这种技术回收邻位取代基的例子被证明特别困难。
方案 1反应条件：phme T-buoh （1：6）、流速 （0.）25+0.25 mlmin（-1）），反应管环（v = 30 ml），气体反应器（v = 0。7 ml）af2400（l=1.5 m）。进样环A（2ml）：底物1A（0.）4 mmol，0.2m）。注射环B（2ml）:(meCN）2PDCL2，CuCl 2，H 2 O。
使用迄今为止研究的反应浓度和条件，04 mmol 基板使用注射环系统。 为了证明该过程的可扩展性，我们计划提高通量并连续运行反应数小时。 为了在较高底物浓度下找到最佳氧压，有必要对条件进行第二次优化（见表3）。 将反应浓度提高到0最初尝试5米时，会出现钯黑色降水（实验1）。 这没有导致反应器堵塞，但浓度随后降低到03M进行了以下实验。
表3大规模优化实验选项。
令人惊讶的是，观察到大量未反应的引发物以及过度氧化的副产物，类似于间歇压力釜中的氧气压力降低时观察到的情况。 将助催化剂负载量降低到1 mol（实验3）可降低竞争性过度氧化的速率，并实现几乎完全的转化。
当将反应浓度增加回 0 时在5米处，钯黑的形成不再是问题，但氧气的消耗继续阻止实现完全转化。 我们小组遇到的类似问题通过引入第二个气体反应器得到了解决。 因此，我们决定在此过程中研究类似的设置。
将氧气加倍到反应流中的效果（方案2）已被证明有利于提高所需产物的产率（实验6）。 高浓度下的耗氧继续阻碍反应的进展（实验7），氧压的进一步升高只会导致不可接受的过度氧化。 使用 0反应浓度为3M时，转化率可达99，组合流速提高到12 mlmin（-1）（停留时间40 min）最终提供可接受的扩增条件（实验9）。
方案 2使用第二个气体反应器进行2小时以提供足够的氧气的多克制备流程图**。 在优化过程中使用了5 ml进样环，但在放大过程中未使用，并且通过泵连续引入试剂。
方案2和优化的放大条件（实验9，表3）将方案1中使用的3 mmol H（-1）的总连续产量提高到21。6 mmol h^(-1)。在6小时的运行中，总共处理了96 mmol的底物1 h（考虑到反应器中的所有物质和分散效应）。 将出口流收集到含有亚硫酸氢钠的大搅拌烧杯中，在实验结束时通过真空过滤过滤形成的晶体**。 纯结晶4-氯苯乙醛亚硫酸盐加合物2 h，总收率为71（1762 g，68 mmol），粗品混合物的选择性为76∶4（2h 3h）。
综上所述，我们开发了一种高效、可重复的芳基乙醛铝酸盐流动合成方法。 只有通过管内气体反应器等流动技术，才能将摩尔比的氧气精确地添加到反应流中。 此外，产物的相对纯净的流动使得可以通过形成亚硫酸盐加合物的简单、选择性结晶来获得所需的产物。 这种空气氧化适用于苯乙烯的电子富集和电子消耗。 此外，无需使用昂贵的分离技术来去除废氧化剂，例如对苯二酚或金属基氧化剂。 此外，使用管内气体反应器仅向加压反应流中添加必要量的纯氧可以提高此类过程的安全性。 没有有效的反应器顶空，这阻止了溶剂和氧气在气相中结合形成爆炸性混合物，并降低了自燃的可能性。 此外，没有使用稀释氧气混合物的动机，可以使用更低、更安全的反应器压力来获得溶液中相同的氧气浓度。
当高反应浓度下的耗氧成为问题时，测试了该过程的可扩展性。 然而，快速优化和使用双气体反应器设置使我们能够实现类似的反应选择性，并将初始产率提高 7 倍，随后在多种限制下成功合成产物。
二、实验部分
芳基乙醛的苯乙烯的间歇模式合成将氧化对苯二酚（1.）15当量）和催化剂（MECN）2PDCl2（25 mol%）加入叔丁醇（10毫升）中加热至85.烯烃（125 mmol）和H 2 O（11当量）与反应混合物（0125 m），在 85 度搅拌 60 分钟。或者，用CuCl 2 （5 mol%）代替对苯二酚，并用纯O 2 （10 bar）对反应容器加压。 60分钟后，将反应容器迅速冷却至冰水并减压。 立即取样进行气相色谱分析。
苯乙烯的流动模式合成用于芳基乙醛合成烯烃（04 mmol）溶于Phme T-Buoh（1：6,2ml，0.）。2 M）和加载注射环A（2 ml）。（meCN）2PDCl2 （5 mol%）、CuCl2 （5 mol%） 和 H2O （1.）4 当量）溶解在 Phme T-Buoh （1：6， 2 mL） 中并加载到进样环 B （2 mL） 中。使用 Uniqsis FlowSyn 反应器通过两个 2 ml PEEK 注射环 A 和 B 在 025+0.使用Phme T-Buoh（1：6）作为储存溶剂，以25mlmin（-1）的流速泵送试剂，并通过T型混合器将两种流合并。然后将反应混合物通过管式气体反应器（v=0.），压力为纯O2（8 bar）。7 ml）af2400（l=1.5 m），然后在 60 8C 下加入 30 ml 不锈钢反应线圈（停留时间：60 min）。出口流通过BPR（15 bar）并收集含有反应柱和任何分散体的6 mL馏分（用氮气冲洗），并填充含有NaHSO的6 mL馏分3 （04mmol）溶解在一瓶H 2 O Etoh（1：1,1ml）中。芳基乙醛亚硫酸盐加合物的结晶在馏分收集期间缓慢进行（12分钟）。 如果需要，可以通过用ETOH进一步稀释产物馏分来促进结晶。 用布氏漏斗过滤收集加合物晶体，用EToh和ET2O洗涤，最后在真空下干燥。 可以取一小部分样品进行气相色谱分析，以确定转化率和选择性，然后加入亚硫酸钠溶液中。
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