2024年11月30日，清华大学、深圳医学科学院闫宁团队发表了题为《.a structural atlas of druggable sites on na channels评论文章将是：Na通道结构药理学的最新进展概述，包括配体结合Na通道的结构图谱。 这些发现为未来的药物开发奠定了重要基础。
电压门控钠 （Na） 通道是一种跨膜蛋白，可在膜去极化时选择性地输入钠离子。 NA通道对于在可兴奋细胞（如神经元和肌肉细胞）中传输电信号至关重要，并负责动作电位的产生和传播。 近 70 年前，霍奇金和赫胥黎首次记录了钠电流的电压依赖性激活，标志着动作电位的发现。 Hille研究了钠离子通道的离子选择性，并提出了一个“四屏障三点模型”来描述钠离子的选择性。 他还分析了局部麻醉剂与相关NA靶向药物的结合模式。 Armstrong 和 Bezanilla 使用高分辨率电生理记录方法测量门控电流，并探索了 NA 通道快速失活的过程和决定因素。 20世纪初，Barchi和Catterall的团队研究了NA通道的生化性质;Numa等人报道了NA通道的成孔亚基（subunit）的编码序列。 总而言之，这些里程碑确立了NA通道的功能、工作机制和结构特性的早期概念。
Na 通道属于电压门控离子通道 （VGIC） 超家族。 它们通常包括一个核心亚基和一个辅助亚基 （1-4），前者本身就足以维持通道活性，后者有助于膜定位和通道调节。 亚基是长度约为 2000 个残基的单个多肽，折叠成 4 个同源重复序列（重复序列 I-IV）。 每个重复序列由六个跨膜螺旋（S1-S6）组成，其中四个重复序列中的S5和S6构成离子渗透孔结构域（PD），每个重复序列中的S1-S4构成侧翼电压感应结构域（VSD）。 S5 和 S6 之间的序列被组装成细胞外环 （ECL） 和离子选择性过滤器 （SF）。 四个不同的残基 ASP Glu Lys Ala （DEKA） 位于每个重复的相应 SF 位点，负责钠选择性。 III-IV 连接子包含 Ile Phe Met （IFM） 基序，这对于 NA 通道的快速失活至关重要。 疏水簇的这种突变可以完全消除这种快速失活。
NA通道的结构和一般工作机制概述（图源）。
人类 NA 亚基有 9 种亚型，分别为 Na11-na1.9。na1.1-na1.3 和 Na16主要表现于中枢神经系统。 na1.4 和 Na15 分别存在于骨骼肌和心肌中。 na1.7-na1.9 主要作用于周围神经系统。
NA通道是产生膜兴奋性的关键。 即使是电压依赖性钠电流的微小变化也会产生不利影响。 NA 通道的功能障碍或异常调节与多种疾病有关，主要与通道的组织特异性有关。 例如，在 na1除了数百个无义突变外，在编码SCN1A的基因中还发现了许多错义突变，使其成为癫痫发作最易受影响的危险因素。 na1.5是致病突变的另一个热点。 在心脏病患者中发现了数百种突变，例如3型长QT综合征，Brugada综合征和纤维性颤动。 包括 na13 和 Na16-na1.NA 通道的几种亚型（包括 9 种）与疼痛感知有关。 NA通道一直是癫痫、心律失常、精神疾病和疼痛障碍的主要药物靶点。
NA通道上配体结合位点的结构图谱（图源）。
剖析NA通道的工作和发病机制以及NA靶向药物的作用方式（MOA）需要不同功能状态下的高分辨率结构。 NA 通道的简化工作图由三种主要状态组成：休眠、活动和非活动。 在静息膜电位下，NA通道不导电，PD闭合，VSD处于“向下”构象。 为了响应膜去极化，S4螺旋被驱动到细胞的外侧以实现“向上”构象。 VSD 的运动导致 PD 打开，这一过程称为机电耦合。 激活后，通道在 1 2 ms 内快速失活。 在膜超极化期间，NA通道从非活动状态释放到静止状态，为下一个占空比做好准备。
冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术和算法的突破为NA通道的近原子分辨率可视化提供了前所未有的机会。 2017 年，以蟑螂 （Periplaneta americana） 的短亚型命名的真核 NA 通道的第一个结构 napas 发表。 几个月后，研究人员报告了一份关于使用电鳗（eena14） 在 1 结合 NA 通道中分离的冷冻电镜结构。这些研究揭示了与同源四聚体VGIC不同的单链Na通道的组装原理和结构细节。 令人惊讶的是，这两种结构是在完全不同的状态下获得的。 NAPA具有收缩的孔结构域结构，4个VSD显示出明显的向上构象，而Eena 14个孔结构域结构在细胞内门处松弛，4个VSD均处于相似的“向上”状态。 最显着的结构差异发生在短的III-IV连接器上。 基于结构差异，研究人员提出了一种“门楔形”变构阻断机制，用于IFM基序快速灭活NA通道。
VSD上的结合位点（图来源）。
在随后的几年里，研究人员最终捕获了人类Na11、na1.2 和 Na14-na1.8个结构，其中大部分与辅助亚基和毒素药物络合。 Catterall组和江组分别报告了大鼠Na1。5 (rna1.5） 和人 na13的结构。 这些结构共同为理解过去半个世纪积累的大量实验和临床数据提供了分子基础。 本文将重点介绍NA通道结构药理学的最新进展，为未来合理的药物开发提供重要见解。