近日，山东第一医科大学脑科学与类脑研究所与北京大学第六医院合作在《自然》杂志上发表了《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT，Q1区，IF=38。1）“SARS-CoV-2感染中的非编码RNAs表达：发病机制、临床意义和治疗靶点”，*SARS-CoV-2感染中的非编码RNA（non-coding RNA，ncRNAs），并总结了有望用于新型冠状病毒诊断和治疗的潜在标志物和策略，为新型冠状病毒感染的防控和未来传染病大流行提供新思路。
人类基因组的90%以上由NCRNA组成，其中microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（LNCrna）和环状RNA（circRNAs）的机制逐渐清晰（图1），在多种生理和病理过程中发挥着重要的调控作用。 和预后，已显示出一定的临床应用价值。
图1 nCrRNA的作用机制
COVID-19 感染后宿主 **ncRNA 表达的变化目前，高通量测序技术和RT-PCR技术已广泛应用于临床检测，许多研究通过采集新冠感染患者的血液、唾液、尿液、脑脊液等样本进行全转录组测序，表征宿主**miRNA、lncRNAs和circRNAs感染反应的转录特征，其中miRNAs的研究数量最多。 与健康对照组相比，COVID-19感染患者大量miRNA、LNCrnas和circRNA的表达水平发生了变化。 在不同严重程度的患者群体中也发现了差异表达的miRNAs和LNCRNAs，如无症状、轻度、中度和重度疾病; 此外，阜阳患者lncRNAs和circRNAs的表达水平也与健康对照组不同。 更具体地说，与流感病毒感染患者相比，在 COVID-19 感染患者中发现了差异表达的 miRNA，这可能是使 COVID-19 感染与其他病毒感染不同的因素之一。 在时间维度上，miRNAs和LNCrRNAs表现出较高的灵敏度，miRNAs和lncRNAs的表达谱在病毒感染后7 d内甚至在**期仍动态变化。 为什么 SARS-CoV-2 感染会导致宿主 ncrnas 表达发生变化？ 可能的机制是SARS-CoV-2入侵干扰NCRNAs合成途径中的关键因子，如参与mRNA剪接过程的蛋白质，导致全部或部分NCRNA表达异常。
宿主ncRNA在新型冠状病毒致病过程中的作用机制宿主 miRNA、LNCRNA 和 circRNA 参与调节 COVID-19 感染发生和发展的多个过程，包括病毒侵袭和复制、免疫应答、多器官损伤，甚至长期后遗症（图 2）。 而且，宿主ncrRNAs在病毒感染中的调控作用是双向的，既可以起到“抗病毒感染”的作用，也可以起到“前病毒感染”的作用。
宿主 ncrRNA 参与调节 SARS-CoV-2 在细胞中的吸附和侵袭。 在SARS-CoV-2侵入靶细胞之前，宿主细胞中的弗林蛋白首先需要将病毒刺突蛋白分解为S1和S2亚基。 随后，当SARS-CoV-2侵入靶细胞时，主要在TMPrsS2的介导下与ACE2受体结合并内吞作用进入细胞。 在此过程中，许多 miRNA 和 LNCrRNA 可以通过靶向 ACE2 或 TMPrsS2 发挥作用。 例如，GATA5可以抑制编码ACE2受体的DNA的表达，并显著提高新冠感染患者的表达水平，特别是在重症病例中，这可能起到抗病毒作用。
宿主**nCrRNA 参与 SARS-CoV-2 基因组复制的调控。 病毒侵入靶细胞后，一些miRNA可以与SARS-CoV-2基因组的编码区结合，抑制病毒基因的复制，如miR497-5P、MiR-21-3P和MiR-195-5P。 此外，一些circRNA、LNCrna、miRNA和mRNA通过形成调控网络在抑制病毒复制方面发挥作用。
宿主ncrRNA参与调节人体的免疫反应。 SARS-CoV-2 的大量复制会导致身体先天免疫和适应性免疫异常。 其中，宿主**miRNA、LNCRNAs和circRNAs可以通过调节免疫细胞的产生和功能发挥作用，如（1）干扰素和炎性细胞因子信号通路和（2）B细胞和T细胞。 例如，在 COVID-19 感染患者中，HSA circ 0000479 的表达升高，并且通过与 miR-149-5p 结合促进视黄酸诱导的基因蛋白的产生而增加白细胞介素-6 的表达水平。
宿主**ncrRNAs参与调控新冠感染引起的多器官损害甚至长期后遗症。 SARS-CoV-2感染不仅会导致人体呼吸系统异常，还可能损害神经系统、心血管系统、消化系统、生殖系统等各种器官和组织，甚至在患者出院后仍存在一些症状**，即“长新冠”。 目前主流观点认为，病毒侵袭和残留可能是造成多器官损害和长期后遗症的重要原因。 在此过程中，宿主ncrRNA主要通过调节炎性细胞因子信号通路和组织来发挥其功能。 例如，MALAT1和SMC2-AS1可以通过WNT和TGF-等信号通路调节肺组织的再生和修复。 MIR-133A参与炎症诱导的心肌细胞损伤过程; MiR-15A-5P 可通过靶向可溶性程序性细胞死亡蛋白-1 来调节多种炎性细胞因子的产生，从而促进抑郁、焦虑和恐惧行为。 LET-7B-5P可能通过调节肌肉组织功能参与疲劳等症状的发生。
图2 宿主**ncRNAs在新型冠状病毒感染发生发展中的功能及代表性ncRNA
潜在的 ncrNAS 标志物新冠感染的严重程度分级主要取决于临床症状，存在一定的滞后性，可能导致最佳时间延迟。 因此，使用宿主ncrRNAs作为生物标志物对于长期监测疾病发展和及时确定**方案具有重要的临床价值。 例如，在新冠感染的分类中，可以使用miRNAs和LNCrnas来区分轻度、中度和重度患者，区分轻症患者和重症患者的效果优于白细胞和C反应蛋白等传统指标。 在COVID-19感染的结局中，由miRNA组成的模型在判断死亡风险方面具有较高的敏感性和特异性，一些miRNA和LNCrnas可用于患者的长期症状。 此外，与对药物无反应的新冠患者**相比，对药物有效**的患者中存在miRNAs的特异性表达，这为新冠感染**和病情**的精准性提供了潜在的标志物。 然而，nCRNAs的表达会受到年龄、性别、合并症等因素的影响，在实际应用中需要考虑很多因素。
图3 潜在ncRNAs标记物在COVID-19感染中的应用场景
制定基于ncrNAS的新策略目前，针对新冠感染的主要**措施可分为三类：抗病毒药物、单克隆抗体和血浆**。 然而，这些小分子抑制剂和疫苗不能直接作用于患者的基因组，并且具有一定的局限性。 随着基因编辑技术的飞速发展，介入ncrRNAs直接调控基因的表达，从而影响病毒的入侵和复制，具有很好的临床应用前景。 现有的NCRNAs**策略主要分为三类（图4）:(1）在miRNA水平上，通过使用模拟物等方法提高特异性miRNAs的水平，改善疾病症状; （2）在DNA水平上，利用CRISPR干扰或激活技术抑制或促进ncrnas的表达，通过调控基因表达来**疾病; （3）在RNA水平上，可采用RNA干扰技术或反义寡核苷酸抑制ncrnas，从而沉默相关蛋白的表达，达到**病的目的。
图4 基于NCRNAS的COVID-19感染的现有方法和潜在策略
总结与展望宿主ncrRNAs的表达不仅受COVID-19感染的影响，而且在病毒侵袭、免疫应答和组织生成中也起着重要的调控作用。 然而，目前对宿主**nCRNAs作用机制的研究还不够充分，未来需要更多的大样本队列研究和更多的湿实验来探索nCRNAs的表达变化和调控机制，从而为预防SARS-CoV-2二重感染和长期COVID提供科学依据。 此外，宿主ncrRNAs还可以作为进化指标，观察新冠疫情是否会造成进化压力，有助于了解新冠疫情等重大传染病对人类的长期影响，为进一步揭示人类生命机制、预防传染病等重大公共卫生事件提供参考。
论文第一作者为北京大学第六医院刘晓兴博士、北京大学熊万迪博士，中国科学院院士陆林院士，山东第一医科大学（山东省医学科学院）院长，北京大学第六医院院长，北京大学中国药物依赖研究所包艳萍副研究员， 山东第一医科大学脑科学与类脑研究所王永祥教授为本文通讯作者。
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贡献 |脑科学与类脑研究所。
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