大疱性类天疱疮（BP）是一种慢性自身免疫性水疱性疾病，其特征是在基底膜区域形成针对半屈霉素的自身抗体。 这种疾病最常见于老年人，表现为正常**的红斑或紧张性大疱，通常累及躯干和四肢，伴有明显的瘙痒。 及时干预可以**糜烂性病变并降低发病率和死亡率（例如继发感染）。 根据受累程度，外用或全身性皮质类固醇传统上被用作一线治疗，全身性免疫抑制药物（如甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯）已部署为广泛或持续性疾病患者的二线药物。
Janus激酶（JAK）抑制剂目前用于类风湿性关节炎和特应性皮炎（AD）等疾病，并有望在未来用于其他炎症性疾病。 然而，这些药物在自身免疫性大疱性疾病中的应用尚未得到广泛研究。 我们介绍了一名 81 岁的 BP 女性，她对泼尼松一个疗程没有完全反应，但使用乌帕替尼**实现了完全消退。
病例报告
一名 81 岁的女性因严重瘙痒皮疹到我们的 **部门快速通道诊所就诊 4 个月。 皮疹最初始于躯干上的荨麻疹斑块，并扩散到手臂伸肌表面和大腿前肢的所有方面。 紧张性大疱覆盖红斑和正常邻接**。 她承认存在疼痛的口腔病变，但没有眼部或胃肠道症状。 她的病史包括高血压、血脂异常、骨关节炎和子宫内膜异位症。 皮疹发生时，她正在服用阿司匹林、氨氯地平、培哚普利和瑞舒伐他汀，这些都是长期药物。
图1全身性使用皮质类固醇 1 个月后出现大疱性类天疱疮。 A，在右侧和腹部融合的环状荨麻疹斑块的背景上有许多紧张的大疱和出血性糜烂。
全科医生在会诊前完成的大腿前部大疱性活检显示炎症过程，表皮下水疱中有许多嗜酸性粒细胞，在组织学上与血压一致。 她的家庭医生开始每天服用泼尼松 50 毫克，在她就诊时已经服用泼尼松 1 个月。 泼尼松导致瘙痒有所改善; 然而，她仍然有相当广泛的**参与（图 1）。 直接免疫荧光的围活检显示真皮-表皮交界处的线性 IgG 和 C3，可确诊血压。 她的白细胞计数升高，以中性粒细胞为主，但全血细胞计数正常。 血清免疫球蛋白E为2887，C反应蛋白正常。 我们研究所不提供 BP180 BP230 ELISA 检测。
患者报告说，与血压相关的瘙痒对她的生活影响最大。 此时进一步探究她的**病史，她确实在血压发作前确认了瘙痒性湿疹样病变。 由于其快速缓解AD瘙痒和临床获益，最终决定开始每天口服15mg乌帕替尼，她在20天内逐渐减掉了泼尼松。 在 2 个月的随访中，她已经离开泼尼松一个多月，并且只服用了乌帕替尼。 她经历了疾病的完全消退。 自从开始使用upadacitinib以来，她没有形成任何新的水疱，她的瘙痒已经完全消失（图2）。 3 个月后（乌帕替尼 5 个月）的进一步随访显示**持续反应，**进一步愈合，疾病完全消退，疾病没有**或发作。 到目前为止，该药物已被患者耐受良好，没有明显的不良事件。
图2大疱性类天疱疮对乌帕替尼的反应。 A，开始使用乌帕替尼2个月后，右臂出现轻度红斑，无糜烂，无大疱，无荨麻疹病变。 B，右臂在开始使用 upadaci-tinib 后 5 个月显示炎症后色素沉着过度，无大疱。
讨论
Upadacitinib 是第二代 JAK 抑制剂，对 JAK1 酶具有选择性。 JAK 酶磷酸化信号转导和转录激活因子 （STAT） 以调节免疫细胞中的基因转录（即 JAK STAT 通路）。 抑制这些酶可防止炎性细胞因子使用 JAK STAT 通路增强免疫细胞功能。 乌帕替尼最初被批准用于治疗严重的类风湿性关节炎，现在用于治疗严重的阿尔茨海默病，与白细胞介素-4 （IL-4） IL-13抑制剂度普利尤单抗相比，其疾病消退速度更快，得到改善。 使用 JAK1 的更广泛的炎症标志物信号转导（例如 IL-4、IL-13、IL-22 和 IL-31）参与 AD 发病机制受到 JAK1 抑制的干扰。
尽管参与 BP 发病机制的炎症信号尚未完全清楚，但 2 型辅助性 T 细胞因子（如 IL-4 和 IL-13）似乎确实起作用。 在血压患者的大疱中发现产生这些细胞因子的细胞数量增加，现在有越来越多的临床数据支持在血压中使用度普利尤单抗。 当疾病的发病机制复杂且不明确时，JAK抑制更广泛的细胞因子扰动是有益的，并且由于我们的患者在血压发作前有瘙痒性湿疹病变的病史，这为**两种情况和评估upadacitinib对**bp的疗效提供了机会。
Xiao等也报道了JAK抑制剂在BP中的应用，并成功将JAK1 JAK2抑制剂巴瑞替尼用于银屑病和BP患者。 在BP和疱疹样皮炎患者的病变中发现JAK STAT蛋白表达升高，Xiao等人推测JAK STAT信号通路的破坏可能会抑制BP的自身免疫反应，从而减少大疱的发展。 巴瑞替尼还被证明可以阻止粘膜类天疱疮的进展，这是一种在其他全身药物治疗失败的患者中的相关疾病。
随着人们对BP免疫发病机制的了解越来越多，这提供了更多潜在的靶点。 对于这种情况，需要改进、更安全的药物，因为它通常会影响患有多种其他合并症的老年患者。 进一步研究JAK抑制剂（如乌帕替尼）的使用，有可能扩大这种疾病的选择**。