异染色质丢失和遗传不稳定性通过促进克隆多样性在癌症进展中发挥作用。 然而，过度的复制应激会导致线粒体灾难并引发炎症反应，进而导致癌细胞的免疫排斥反应。
含 KRAB 结构域的锌指蛋白 （KZFP） 通过帮助维持转座元件 （TE） 的异染色质，有助于基因组的稳定性。
在一项新的研究中，EPFL的科学家发现一组灵长类特异性KZFP与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的预后不良、拷贝数变化增加以及肿瘤微环境的变化有关。 他们揭示了癌细胞如何使用某些蛋白质来保护自己免受免疫攻击，为直接应用开辟了新的前景。
这项研究由洛桑联邦理工学院的Trono小组领导，揭示了癌细胞使用的重要策略。 特别是，科学家们已经确定了一组被称为“KRAB锌指蛋白”（KZFPS）的蛋白质。 这些蛋白质有助于癌细胞管理遗传稳定性并避免免疫系统测试。
KZFP在我们细胞内充当看门狗，控制我们DNA的哪些部分是活跃的或不活跃的。 一些 KZFP 专门靶向称为转座元件 （TE） 的重复 DNA 序列，这些序列构成了我们基因组的很大一部分。 如果TE变得活跃，它们会导致遗传不稳定，威胁细胞的健康和免疫检测。 KZFP 有助于使异染色质（一种紧密排列的 DNA 结构）中的 TE 沉默，从而保持我们基因组的稳定性。
在Trono团队的科学家Martins领导的一项最新研究中，研究人员发现某些原发性特异性KZFP与癌症类型的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的预后之间存在联系。 使用先进的细胞培养技术和遗传操作方法，他们研究了减少各种癌肿瘤细胞（包括DLBCL）中两种特定KZFPs的影响。
科学家们将重点放在两种蛋白质ZNF587和ZNF417上，因为它们与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的不良预后有关。 这些蛋白质还靶向我们DNA中较新的转座元件，这些元件与维持基因组稳定性和帮助癌细胞逃避免疫系统有关。
当 ZNF587 和 ZNF417 从 DLBCL 细胞中去除时，它会对细胞的功能造成显着干扰。 它们的缺失导致异染色质分布的变化，异染色质是一种紧密堆积的 DNA 结构。 这种变化会导致复制应激，减缓或停止DNA复制和细胞**。
这种压力会引发炎症反应，使癌细胞更容易被免疫系统看到。 在没有 ZNF587 和 ZNF417 的情况下，癌细胞显示出更多样化的新抗原，提醒免疫系统攻击它们。
“我们的研究表明，KZFPS对TE的调节和异染色质的维持在癌症中也至关重要，使我们能够发现KZFPS的新功能，这在以前在癌症研究中被忽视，因为它的进化年龄年轻，并且假定冗余，”Trono说。 四分之三的KZFP基因是原发性限制的，这挑战了传统观点，即蛋白质越保守，它对癌症发展就越重要。 我们的研究结果表明，KZFP调控基因表达，参与DNA复制和基因组稳定性，从而影响癌细胞亚克隆群体的遗传多样性和发生，从而发挥促癌作用。 ”
Martins补充说：“Te的这种DNA损伤和'病毒模拟'由于其上调导致细胞内炎症途径的激活，从而导致体外免疫排斥反应。 到目前为止，这些现象只发生在化疗药物或细胞酶耗尽的情况下。 因此，靶向转录因子有望产生潜在的免疫原性化疗样效应。 研究结果表明，癌细胞可能利用这些蛋白质来调节它们对免疫监视的可见性。 这是一个真正的概念突破。 大多数仅被认为是遗传威胁的转座元件已被发现是防止表观遗传控制丧失的哨兵，并且它们的KZFPS调节因子被癌细胞破坏以逃避这种监视。 ”
这一发现还凸显了弥漫性大B细胞淋巴瘤的潜在新靶点。 这一发现立即为这种疾病指明了一条新的途径。