限速脂肪酶，包括乙酰辅酶 A 羧化酶 （ACC）、脂肪酸合酶 （FAS）、ATP-柠檬酸裂解酶 （ACLY） 和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 （SCD）。 脂质，包括脂肪、蜡、甾醇和脂溶性维生素。 近年来，我们对脂质在致癌过程中的作用的理解取得了重大进展，致癌过程是正常细胞转化为癌细胞的过程1。 当正常细胞逃避控制其生长的过程时，就会发生肿瘤。 长期研究表明，癌细胞的特征是脂质合成增加，主要是因为细胞膜需要脂质，因此开发针对脂质生成反应的限速步骤的癌症是合乎逻辑的。 有一篇关于脂质代谢与癌症之间关系的综述，有大量的背景信息和详细的插图2，还有一篇综述提供了对脂质生成抑制剂的前景和挑战的更多见解3。 本期时事通讯将重点介绍脂质酶抑制剂治疗癌症的最新进展。
1.癌细胞中的脂质代谢。
脂质是在脂肪细胞和肝细胞中合成的，其中一些脂质，如亚麻酸和亚油酸，不能由哺乳动物从头制造，需要从食物中获得。 癌细胞倾向于制造自己的脂质，这使它们能够绕过对其他细胞施加的一些生长限制。 他们借助高水平的限速脂肪酶，如乙酰辅酶 A 羧化酶 （ACC）、脂肪酸合酶 （FAS）、ATP-柠檬酸裂解酶 （ACLY） 和硬脂酰辅酶 a 去饱和酶 （SCD）4 来做到这一点。 除了细胞生长外，肿瘤还以多种方式利用脂质，包括致癌信号传导，这突出了癌症中脂质代谢的复杂性。 肿瘤细胞增加新脂肪的产生、脂肪酸的摄取以及脂肪酸的氧化以产生能量和积累脂肪。 癌症调节铁蛋白沉积介导的细胞死亡，支持转移，并通过改变脂质代谢与肿瘤微环境相互作用2。 不幸的是，健康组织，尤其是免疫系统中的组织，也需要脂质，这限制了一般代谢抑制剂的效用5。
图1：脂肪酸合成和可能成为潜在药物靶点的关键酶的示意图。
2乙酰辅酶A羧化酶。
乙酰辅酶A羧化酶（ACCs）有两种亚型：ACC1和ACC2，也称为ACC和ACC2，它们是哺乳动物代谢的核心酶，介导脂肪酸合成、糖酵解和其他碳转化（图1）。 ACC 将乙酰辅酶 A 转化为丙二酰辅酶 A6，这些酶有望成为癌症的靶标**。 ACC水平在一些癌细胞中升高，一些小分子抑制剂已经进入了临床试验的不同阶段。 ND-646 可以阻断这两种亚型，从而预防非小细胞肺癌的发展7,8。 在小鼠中测试了肝脏特异性 ND-654，发现可以减少肝细胞肿瘤11。 当这些抑制剂与标准化疗联合测试时，它们在抑制肿瘤生长方面比没有组合更有效8,9。 有关ACC在疾病调控中的作用的更多信息，请参阅Wang等人最近发表的综述10。
3.脂肪酸合酶。
脂肪酸合酶 （FAS） 是另一个有吸引力的抗癌抑制靶标，通过连续添加乙酰基来构建脂质碳链，最终产生棕榈酸酯（图 1）。 这种酶的上调与多种癌症有关，FAS 抑制剂 Fasnall 在小鼠模型中单独或与卡铂联合使用可抑制乳腺癌11。 然而，fasnall 举例说明了靶向癌症单一代谢途径的复杂性**，这似乎减少了体外乳腺癌肿瘤数量的一半，但增加了另一半，导致需要靶向多种代谢途径作为 norm12 的补充。 奥美拉唑是一种可用于控制胃灼热的非处方药，是一种温和的 FAS 抑制剂，很少使用，因此已被重新用于治疗癌症。 它目前正用于多种癌症的临床试验2。 小干扰 RNA （siRNA） 是 RNA 的小片段，通过与特定 mRNA 结合并使其失活来特异性抑制蛋白质的产生。 其中一种靶向 FASN 翻译的 siRNA 在小鼠模型中显示出减少肿瘤的有希望的结果。 最近的一篇综述描述了针对应激癌细胞的脂肪酸代谢13。
4.ATP-柠檬酸裂解酶。
ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）将柠檬酸转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸（图1）。 这种酶在多种癌症中高度表达，包括肺癌14和肝癌15，抑制这种酶可抑制癌症16。 最近一项关于ACLY抑制剂在癌症中的临床和临床前应用的综述**17。 ACLY 抑制剂 BMS-303141 成功抑制肝细胞癌 （HCC）18。 小分子ACLY抑制剂ETC-1002已在多种非癌症疾病的临床试验中进行了深入研究。 ETC-1002在肝脏中被修饰，这对其活性很重要9。 组织特异性是抗癌药物的理想特性，ETC-1002 与 FGFR1 抑制剂 PD173074 或 PD-L1 联合使用可以减少肝细胞癌的发生20。 肠道微生物群衍生的乙酰辅酶 A 绕过 ACLY 抑制，这在 HCCA21 中尤为重要。 然而，ETC-1002 也可以激活 AMPK，通过抑制乙酰辅酶 A 羧化酶 19 来减缓脂肪生成。 因此，ETC-1002值得进一步研究。
5.硬脂酰辅酶A去饱和酶。
棕榈酸是一种丰富的饱和脂肪酸，可被硬脂酰辅酶A饱和酶（SCD;）吸收。图1）棕榈油酸的去饱和和生成22。在肿瘤细胞中，饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例处于微妙的平衡状态，破坏这种平衡可以杀死肿瘤细胞23,24。 肿瘤的生长速度往往比正常血管形成的速度快，这需要肿瘤形成新的血管来获取营养和氧气。 细胞中氧气的消耗导致不饱和脂肪酸的合成不足，从而导致细胞死亡25。 新的 SCD 抑制剂正处于临床前癌症试验中，其中 MF-438 和 CAY 10566 可以通过改变膜磷脂组成来减少卵巢癌的发生26。 虽然A939572减少了原发性黑色素瘤的生长，但它会增加肺转移27，这表明我们的代谢途径是如何相互关联的。
6.未来展望：脂质体酶与癌细胞转移。
癌细胞的转移过程是一个复杂的过程，很少有细胞能够完成转移。 能够完成转移的细胞依赖于脂质代谢，但关于这些脂质酶对转移影响的数据很复杂。 例如，抑制 ACC 会增加 ACYTL-CoA 的水平，这可能会抑制 ACC1 刺激的乳腺癌转移28。 一些转移到大脑的癌症会选择缺乏脂质的区域，因为这些癌细胞可以制造自己的脂质;因此，靶向 FAS 可有效防止已转移到大脑的乳腺癌细胞存活29。 一般来说，癌细胞的特征是脂质代谢升高，而脂质代谢由速脂酶控制。 不幸的是，健康细胞也需要脂质，因此我们的目标是减缓而不是停止这些关键酶的活性，这往往会减缓癌症的生长。 通过小分子抑制剂抑制脂质代谢的变化已成为癌症研究的一个有前途的领域2。
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