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全球核医学版图正在悄然改变。
近日，诺华公布了2023年业绩，全年净销售额为4544亿美元，同比增长10%，核心营业收入增长18%，净利润86亿美元。
值得注意的是，诺华的2种核药Lutathera 和 Pluvicto 2023 年的总销售额将超过 15 亿美元（相当于 114 亿元人民币）。，诺华成为最早“吃螃蟹”的公司之一。
百亿核毒捕手是重磅炸弹，诺华如何拿下硬骨头？
赢了114亿，
诺华正在引领核药狂潮
核毒品主要分为：用于诊断的放射性药物和用于**的放射性药物主要有两类，**类放射性药物，它们可以通过核素选择性和靶向病变组织**。
在发展初期，放射性药物主要被开发并用作重要的癌症诊断药物诊断性核药物占市场的80%以上核药物受到上游核素生产能力的限制，以及相对严格的审批程序和使用条件只有 166%
目前，核医学细分领域的放射性核素药物偶联物（RDCs）已成为研发热点。
诺华是RDC之王，自2016年以来，已有11款RDC药物获批在全球上市，其中5款药物为诺华产品，诺华的Lutathera和Pluvicto是仅有的2款用于**的RDC药物。
Lutathera 于 2018 年 1 月 26 日获得 FDA 批准，用于治疗伴生长抑素受体 （SSTR） 的胃肠腺神经内分泌肿瘤患者。
Lutathera 实现销售额 167 亿美元，2019 年增长到 4 美元41 亿美元，2022 年营收为 471亿美元2023年，销售额增至65亿美元
Pluvicto 的销售爆炸式增长比 Lutathera 更强，达到 2销售额达 7 亿美元2023年，总销售额将达到98亿美元，同比增长261%。（图1）[2]。
图 1 Pluvicto 的销售情况。
诺华 2023 年财务报告。
Pluvicto 于 2022 年 3 月 23 日获得 FDA 批准用于治疗 PSMA 阳性 MCRPC（去势抵抗性前列腺癌）患者。它成为世界上第一个靶向PSMA**的放射性配体。
Pluvicto药物是放射性核素LU-177，与传统的癌症方法相比，它具有许多优点：它最大限度地减少了住院时间; 选择性好，仅影响病理病灶，不影响健康组织; 药物的活性成分影响不同位置的癌细胞不仅对抗抗原肿瘤，而且对抗转移性癌细胞。
这也使Pluvicto在临床试验中取得了优异的成绩。 在 VISION 期临床试验中，使用 Pluvicto+ 标准**的 MCRPC 患者的中位总生存期为 15 岁3 个月，而 11 个月3个月，中位总生存期延长4个月[3]。
2023年10月，诺华公布了Pluvicto的III期PSMAFORE试验的积极数据：PSMAFORE达到了无进展生存期（RPFS）的主要终点，HR为0411，与对照组相比Pluvicto组的中位RPFS增加了一倍多，达到12个月
除了Lutathera和Pluvicto之外，诺华还有两种RDC药物处于1期临床试验阶段，分别是177-neob、225ac-psma-r2和225ac-psma-617（图2）。
图2：诺华肿瘤学1期临床管线。
诺华 2023 年财务报告。
Pluvicto的出色销售也促使全球制药企业加入RDC药物布局，抢占这块蛋糕，如罗氏、礼来和BMS将在2023年相继收购或合作进入核医学领域。
不仅仅是核医学，
全方位寻找乳腺癌
Kisqali是诺华肿瘤领域的重磅药物，分别于2017年3月和2023年1月在美国和中国获批上市，与芳香化酶抑制剂联合使用一线药物**对于HR阳性和HER2阴性绝经后晚期转移性乳腺癌女性，Kisqali在获批前已获得突破性认定和优先审评认定。
至于现在是国内唯一获批用于晚期一线绝经前适应症的CDK4 6抑制剂，Kisqali将为中国绝经前和围绝经期HR+ HER2-晚期乳腺癌患者提供新的选择，并为更长的生存期和更好的生活质量带来希望[5]。
此前，Kisqali 的 monaleesa-2 试验结果显示中位随访为 66 年后，Kisqali 组有 334 名患者 （54.）2%），安慰剂组的334名患者中有219人死亡（65名。6%）。
与安慰剂联合来曲唑相比，Kisqali联合来曲唑显示出显著的总生存获益。 Kisqali联合来曲唑组的中位总生存期为639 个月时，安慰剂加来曲唑组 51 例4个月，生存获益超过12个月
2023 年 12 月，诺华宣布了 Kisqali 的 III 期 Natalee 试验的最新侵袭性无病生存期 （IDFS） 分析结果：与单独使用标准内分泌相比**KISQALI 佐剂与非甾体芳香化酶抑制剂**的组合可降低 II 期和 III 期 HR+ HER2- 早期乳腺癌患者的疾病风险**251%
Kisqali是继辉瑞ibrance之后第二款上市的CDK4 6抑制剂，疗效优异，新适应症不断获批，Kisqali销售逐年上市，2023年销售额同比增长75%至208亿美元，而IBRANCE的份额因专利到期和其他CDK4 6抑制剂（如Kisqali）而下降（图3）。
图3 iBrance和Kisqali的销售情况。
辉瑞、诺华财务报告。
攻城自免场，
BTK抑制剂“带头”。
BTK抑制剂在血液系统恶性肿瘤领域取得了巨大成功，尤其是伊布替尼，2021年达到97峰值销售额为 8 亿美元。
截至目前，已有6款**血液肿瘤BTK抑制剂获批在全球上市，多家药企正在积极开发BTK抑制剂在自身免疫领域的应用。
然而，BTK抑制剂在自身免疫领域的开发并不顺利，制药巨头纷纷碰壁，但幸运的是，诺华的瑞布替尼在慢性自发性荨麻疹（CSU）中达到了两个3期Remix-1和Remix-2的主要终点，为BTK抑制剂进入自身免疫领域注入了一剂强心针[8]。
CSU 是持续 6 周或更长时间的慢性荨麻疹的医学术语，根本原因是内部而不是外部暴露于任何过敏原。 CSU 影响全球 4000 万人，其特征是瘙痒的荨麻疹（风团）和/或深层组织肿胀（血管性水肿），可发生在面部、喉咙、手和脚上。 患者可能会在荨麻疹发生的**上出现灼热、刺痛和酸痛，这会严重影响他们的生活质量。
H1 抗组胺药是 CSU 的一线药物，但大约 60% 的患者单独使用抗组胺药不能充分控制，并且继续耐受 CSU 的疼痛症状。
BTK抑制剂作为抗组胺药反应不佳患者的替代药物，R如果获得批准，emibrutinib可能是十年来第一个新的CSU。
不仅瑞布替尼勇敢地进入自身免疫领域，许多BTK抑制剂也在探索自身免疫性疾病，比如赛诺菲的两款BTK抑制剂Rilzabrutinib和Tolebrutinib，分别针对**特发性血小板减少性紫癜和多发性硬化症（表1）。
表1 一些正在临床开发的用于**自身免疫性疾病的BTK抑制剂。
数据**：各大公司药品情报数据、官网等公开信息。
结论
2023年，诺华业务将进行大幅调整，剥离仿制药业务，聚焦创新药领域，临床管线覆盖肿瘤、自身免疫领域、心血管疾病等，抢占核药先机，在RDC领域占据主导地位。
同时，诺华还公布了2024年的指引，预计净销售额将实现中个位数增长，核心营业收入有望实现高个位数增长，预计2023年至2028年净销售额将以5%cc的复合年增长率增长，到2027年将增长40%。
引用。 1.BIG Bio Innovation Society：核医学：过去和现在、市场规模、准入壁垒、研发热点。
2.q4 2023 results investor presentation january 31,2024
3.fda approves pluvicto for metastatic castration-resistant prostate cancer
4.novartis pluvicto™shows clinically meaningful and highly statistically significant rpfs benefit in patients with psma-positive metastatic castration-resistant prostate cancer in the pre-taxane setting
5.“李”抗粉红杀手唱响生命之歌——国内首个晚期绝经前乳腺癌一线CDK 4 6抑制剂凯利龙获批。
6.gabriel n.hortobagyi,m.d.et.al,overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer,n engl j med 2022;386:942-950
7.latest novartis kisqali®natalee analysis reinforces 25%reduction in risk of recurrence across broad population of patients with early breast cancer;supports regulatory submissions
8.novartis remibrutinib phase iii trials met their primary endpoints and showed rapid symptom control in chronic spontaneous urticaria
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