肥胖的机制遗传性肥胖主要是由瘦素信号通路分子异常引起的，基于该通路基因的动物模型（主要是LEP和LEPR）被广泛用于肥胖的研究。 但除了 lep lepr，还有一些其他瘦素通路和调控通路基因也与肥胖的发生发展密切相关，可用于肥胖模型构建和机制研究。
瘦素信号通路和调节体重的调节通路[1]。
- 肾上腺素能受体（AR）。家族通路缺陷模型
在上个世纪，当使用ob ob小鼠作为主要的肥胖模型时，发现小鼠-肾上腺素能受体（AR）信号传导有缺陷，表现为脂肪分解缺乏和非震颤产热受损，但已发现的1AR和2AR两种亚型的活性变化不大。 随后的研究导致了在脂肪组织中高度表达的3AR亚型的发现，并且对这三种亚型的分类和定义得到了更精确的定义[2]。 在OBO小鼠中，3AR表达完全不存在，1AR也大大降低，表明AR家族在抑制脂肪发育和肥胖发育方面具有潜在作用[3]。
OB小鼠中完全不存在3AR表达[3]。
到目前为止，该研究揭示了三种AR的不同作用，即负责调节心率和心肌收缩的1AR，参与平滑肌松弛、胰岛素和胰高血糖素分泌以及脂肪分解的2AR，以及负责啮齿动物白色脂肪的脂肪分解和棕色脂肪产热的3AR[4]。
三种AR的位点和作用不同[4]。
3AR作为脂肪含量最高的亚型，促进脂肪组织分解、骨骼肌产热，增加肌葡萄糖摄取，降低肝葡萄糖输出，具有抗肥胖和抗糖尿病作用。 相反，3AR敲除（由ADRb3基因编码）的小鼠体内脂肪堆积和食物摄入增加，高脂喂养加剧了肥胖表型，表现为全身脂肪增加、蛋白质含量降低、无脂肪干重降低，提示3AR缺失导致肥胖[5-6]。
与野生型小鼠相比，3AR缺陷小鼠（）表现出更高的体重和食物摄入量[5]。
1AR和2AR主要负责心率和心肌收缩的调节，以及平滑肌松弛、胰岛素和胰高血糖素分泌、脂肪分解等，对肥胖进展的调节不明显。 然而，1AR和2AR也是饮食诱导的产热产生的必要条件，在机体防御饮食诱导的肥胖中起着关键作用。 同时缺乏这三种亚型的小鼠表现出更严重的肥胖，包括棕色脂肪组织形态异常、耗氧量减少、适应性产热受损、体重增加、棕色脂肪细胞大小增加和总脂肪增加[7]。
严重肥胖表型存在于1AR、3AR、2AR敲除小鼠（-less）中[7]。
血清素5-羟色胺2c受体通路缺陷模型
血清素 （5-HT） 在体内起着复杂而多方面的作用， 其主要功能是情绪稳定， 以及它在消化系统和睡眠周期中的作用. 5-HT2C受体是5-HT受体亚型之一，与5-HT一起在食物摄入和体重控制中发挥作用[8]。 贝勒医学院和其他机构的研究表明，5-HT2C受体基因（HTR2C）的突变在肥胖和适应不良行为中起着重要作用。 一些严重肥胖患者携带罕见的HTR2C基因功能丧失（LOF）突变，转入人HTR2C LOF突变的小鼠也出现食欲亢进和肥胖[9]。
携带HTR2c功能丧失突变的小鼠会发展为贪食性肥胖[9]。
此外，敲除小鼠HTR2c基因的表达也会导致暴饮暴食、多动和肥胖等表型，以及对厌食5-HT药物的反应减弱HTR2C基因在POMC神经元中的再表达减轻了这些症状[10]。
HTR2C-KO小鼠（2C无效）的体重和脂肪比例增加[10]。
SHP2 ERK信号缺陷模型
瘦素对能量平衡的影响是通过激活瘦素受体的长形式 （LR） 来实现的，这导致 Stat3 磷酸化、SRC 同源-2 酪氨酸磷酸酶 （SHP2） 和胰岛素受体底物 2 （IRS2） 激活。 SHP2 由 PTPN11 基因编码，该基因通过调节 RAS ERK 等信号通路来调节细胞生长、分化和凋亡。 根据 Zhang 等人的研究，中枢神经系统中的 SHP2 信号传导介导瘦素的抗肥胖作用前脑神经元条件性SHP2敲除小鼠（Camkii-cre;SHP2FLOX FLOX）表现为肥胖，具有代谢综合征的多种特征，表明SHP2信号在调节能量平衡和代谢中发挥重要作用[11]。POMC神经元中PTPN11的敲除同样导致小鼠（PTPN1loxp，loxp;Pomc-Cre）伴有体重和脂肪含量增加[12]。
前脑神经元中SHP2的条件性敲除将导致小鼠严重肥胖[11]。
另外通过将泛神经元CRE小鼠（Cre3）与SHP2flox Flox小鼠杂交，产生脑神经元特异性SHP2缺失的小鼠发生更严重的肥胖和糖尿病，并伴有多种并发症，如高血糖、高胰岛素血症、高瘦素血症、胰岛素和瘦素抵抗、血管炎和糖尿病肾病[13]。为阐明人类肥胖糖尿病的分子机制及并发症的发生提供了重要参考。
泛神经元条件性SHP2敲除小鼠表现出严重的肥胖表型[13]。
JAK2-STAT3 STAT5 信号缺陷模型
瘦素与 LEPRB 结合以激活 JAK2，导致 LEPRB 在 TYR1138 和 TYR1077位点磷酸化。 磷酸化的 TYR1138 和 TYR1077 与 SRC 同源性 2 （SH2） 结构域结合，激活 STAT3 和 STAT5。 激活的 STAT3 STAT5 进入细胞核并作为转录因子调节靶基因的表达。 神经元中STAT3 tyr1138位点的破坏导致小鼠过度摄食和肥胖，类似于db db小鼠的表型[14]。 同样，大脑中Stat5 tyr1077位点被破坏或条件性STAT5敲除的小鼠将出现多食症和肥胖表型[15]。
脑特异性STAT5敲除导致小鼠体重增加[15]。
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