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肝硬化不是一种单独的疾病，而是多种慢性肝病进展到晚期的常见结果。 据估计，全世界每年有超过100万人死于肝硬化，它是各种慢性肝病死亡的主要原因。 在世界范围内，肝硬化的年龄标准化死亡率下降，但由于总人口的增加和人口构成的变化，肝硬化死亡人数继续增加。
首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授分享了《肝硬化失代偿与再代偿的研究进展》学术报告，现将精华汇编成正文供读者阅读。
1.肝硬化的变化
肝硬化是一种肝病，由各种原因引起肝损伤，导致肝纤维化和肝小叶结构改变，然后发展到晚期。 乙型肝炎病毒 （HBV） 和丙型肝炎病毒 （HCV） 感染、酒精性肝病和非酒精性（代谢相关）脂肪肝 （NAFLD）、MAFLD（MAFLD）是全球慢性肝病（包括肝硬化和肝癌）的主要原因**。
世界各地肝硬化**患者各不相同，亚太地区除日本外以HBV感染为主，欧洲以酒精性肝病和HCV感染为主，美国以HCV感染和酒精性肝病为主，NAFLD引起的肝硬化和肝癌在世界范围内呈逐年增加趋势。
由于全球人口规模的增加和人口结构的变化，从1990年到2017年，年龄标准化肝硬化死亡率有所下降，但全球肝硬化死亡人数继续上升。 从1990年到2017年，HBV感染和HCV感染引起的肝硬化患者数量将减少，而酒精性肝病和NAFLD引起的肝硬化患者数量将逐渐增加。 1990—2016年，我国肝硬化患者死亡年龄集中在50-60岁之间，以HBV感染为主病[1]。 NAFLD在亚太地区的患病率也在逐年增加[2]。
2.肝硬化的分期变化
肝硬化不是一种独立的疾病，任何慢性肝病在反复持续性肝损伤后均可导致肝纤维化，一旦伴有肝小叶结构改变，形成肝硬化，主要表现为肝细胞功能障碍和门静脉高压。 最初，肝硬化分为代偿期和失代偿期。 代偿性肝硬化是指尚未出现腹水、食管胃静脉曲张出血、肝性脑病等严重并发症的患者; 一旦出现上述并发症之一，就诊断为失代偿性肝硬化。
随后，国际上提出了肝硬化的5期分类[3]。 第 1 阶段是无食管胃静脉曲张和腹水，第 2 阶段是食管胃静脉曲张但没有腹水，第 3 阶段是无食管胃静脉曲张的腹水，第 4 阶段是食管静脉曲张出血，无腹水，第 5 阶段是脓毒症。 这种分期的优点是它与病死率有关。 随着分期加重，病死率逐渐升高，有利于临床判断患者预后。
最近，欧洲和美国提出了一种新的 5 期肝硬化，以 HCV 感染和酒精性肝病为主要肝硬化[4]
第 1 阶段是无食管胃静脉曲张的代偿性肝硬化;
第 2 阶段是伴有食管胃静脉曲张的代偿性肝硬化;
第 3 阶段仅为食管静脉曲张出血;
第 4 阶段是除出血以外的首次发生失代偿事件;
第 5 阶段是发生两个失代偿事件。
1年病死率在各阶段逐渐升高，分别达到约%和88%。 这个阶段是否适合HBV感染占主导地位的亚太地区，仍有待商榷。
总而言之，一旦患者进展到失代偿期，死亡率就会大幅增加。 此外，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic fatatohepatitis， NASH）所致肝硬化的预后比HBV感染所致肝硬化更差[5]。 NASH所致肝硬化患者难治性腹水和肝肾综合征发生率较高，1年生存率和5年生存率较低。 临床上应更加重视NASH相关性肝硬化。
3. 肝硬化再代偿的定义和标准
对于代偿性肝硬化，主要有***，如HBV和HCV的抗病毒**，生活方式的改变包括戒酒、减肥、糖尿病、增加运动量等。 **目的是防止肝硬化的失代偿和逆转早期肝硬化。 失代偿性肝硬化的原则，除了继续进行外，还应预防和预防并发症，如腹水、食管静脉曲张、肝性脑病等。 特别是，我们团队的一项meta分析表明，它降低了失代偿事件和肝癌的发生率[6]。
近年来，随着世界的进步，不仅肝纤维化或代偿期肝硬化可以逆转，而且许多失代偿期肝硬化的临床表现也可以逆转，即腹水、食管胃部静脉曲张出血或肝性脑病将不再发生，这被称为“代偿期”。
韩国一项研究[7]分析了乙型肝炎失代偿和肝硬化再代偿的因素，发现胆红素水平5mg DL，无严重并发症，AFP水平50ngml，ALT水平200IU L，国际标准化比值15.首次失代偿后6个月内开始抗病毒**，可用于**再代偿，并建立BC2AID评分预后模型。
我们团队的研究[8]表明，一旦达到再代偿，3年死亡率和肝移植率为29%，肝癌发病率为126%；如果不能达到再代偿，3年死亡率和肝移植率为273%，肝癌发病率为377%。
2022 年发布的 B**Eno VII 共识 [9] 首次明确定义了肝硬化再代偿：
1）去除肝硬化的主要抑制作用（如HCV清除、持续HBV抑制、酒精性肝硬化引起的持续戒酒）;
2）腹水（停用利尿剂）和肝性脑病（停用乳果糖利福昔明）消退，至少12个月无静脉曲张出血;
3）肝功能检查[白蛋白、国际标准化比值（INR）、胆红素]稳步改善。
但是，上述定义中对稳定改善的定义并不明确。 为了解决这一重要的临床问题，谢温教授的团队在《肝病学杂志》上发表了一项前瞻性队列研究[10]，共招募了320例接受恩替卡韦抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化失代偿性腹水患者**。
在完成 120 周随访观察的 283 例患者中，有 60 例4% （171 283） 的患者实现了 B**ENOVII 共识定义的再代偿，即腹水消退、肝性脑病复发和 >12 个月无食管胃静脉曲张出血。
更重要的是，本研究进一步明确了确定实现代偿所需肝功能稳定改善的标准：终末期肝病模型（MELD）评分<10分，或肝功能指数恢复到Child-Pugh A级肝功能水平（白蛋白35克升，INR<1）。50 和总胆红素<34 mol l）。根据这个标准，56百分之二（159,283）的患者完全符合B**Eno VII共识中肝硬化再代偿的定义。
4.对肝硬化的全面支持
肝硬化不仅需要改善生活方式，包括戒酒、合理饮食、口腔卫生、体育锻炼、戒烟等。 晚期失代偿性肝硬化患者可给予姑息治疗和对症治疗，但不能放弃有效**，而是在积极提高生活质量和生存率的同时，积极支持患者的生理、心理和社会需求。
美国肝病学会临床实践评估委员会提出肝硬化医学质量的26个过程指标、7个结果指标和13个患者报告的结果，以衡量肝硬化诊疗的标准化。 总之，要做到流程到位，结果好，患者满意，就要回归多学科诊疗模式，回归常识，回归经典，回归临床，回归人文。
参考资料 上下滑动查看。
1. lim, et al. biomed environ sci 2020;33:1-10.
2. wong mcs, et al. nat rev gastroenterol hepatol 2019:16:57-73.
3. muir aj. clinical therapeutics 2015.
4. d'amico ggarcia-tsao g, et al. hepatology. 2020; 72:1029-42.
5. tan hk. et al. am jgastroenterol. 2021:116:1437-46.
6. kong y, et al. hepatol int 2022;16:1052-63.
7. kim th, et al. aliment pharmacol ther. 2022; 55:83-96.
8. he z, et al. scand j gastroenterol. 2022;1-9.
9. de franchis r et al. j hepatol. 2022;76(4):959-974.
10. wang q,et al. j hepatol. 2022: s0168-8278(22)03019-7.
专家简介
贾继东教授
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授、主任医师。
首都医科大学肝硬化和门静脉高压症诊疗与研究中心主任。
中华医师协会消化内科分会肝病专业委员会主任委员。
中华医学会肝病分会理事长（2006-2012）。
亚太肝病学会主席（APASL 2009,2010）。
国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）。
中国肝炎预防控制协会副理事长（2010-2020）。
先后担任Hepatol Int、Liver Int、JGH、JCTH、中华肝病学杂志、临床肝胆疾病杂志、肝脏病学杂志等国内外期刊的副主编和联合主编。
主办单位：贾继东教授
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