近日，上海余姚生物科技有限公司（以下简称“余姚生物”）与华东师范大学合作，在ACS中央科学（如果18728）发表了一项题为“发现用于胰腺癌治疗的高选择性和强效Stat3抑制剂**的研究。
该研究发现了一种新型的STAT3选择性小分子抑制剂（YY201，**中代码为“YY002”），并证明其对包括胰腺癌在内的多种肿瘤具有显着的抗肿瘤作用。 YY201 作为全球首款高活性双功能磷酸化抑制剂，临床前研究表明对胰腺癌、三阴性乳腺癌、白血病等复杂难治性肿瘤有极好的疗效。目前，YY201正在中美两国进行研究，有望为全球癌症患者带来新的曙光。
Stat3靶点药物开发这是全世界普遍存在的问题
信号转导激活蛋白3（stat3）作为人体内重要的生理调节蛋白靶标，已被证实对细胞生长周期和免疫反应具有调节作用，在大多数肿瘤中高表达，在肿瘤和自身免疫性疾病中起着非常关键的作用，成为上述疾病的“明星”药物靶点。
由于STAT3靶点界面相对扁平，无法提供药物设计的“口袋”结构，被公认为“难用药靶点”，目前全球尚无相关药物上市。 目前，处于临床研究阶段的药物活性较差，属于单位点抑制剂，容易导致耐药或疗效差，患者急需新产品的问世。
STAT3 的功能高度依赖于其蛋白质上两个开关的磷酸化，即位于 705 位的酪氨酸 STAT3tyr705 和位于 727 位的丝氨酸 STAT3Ser727，从而激活蛋白质。 活化蛋白通过调节基因表达、线粒体氧化磷酸化等功能诱导肿瘤等疾病。
目前，全球Stat3小分子抑制剂的主要发展策略是单独抑制Pstat3tyr705，但抑制活性大多处于微摩尔水平，活性差极大地限制了其临床应用。 此外，现有的STAT3小分子抑制剂选择性不高，不能有效、选择性地抑制STAT家族蛋白中的STAT3，脱靶风险高，且该药具有显著的安全性。 基于此，药企需要寻找新一代**解决方案，开发活性更高、选择性更高的STAT3双功能磷酸化抑制剂，充分特异性阻断瘤内STAT3活性，给临床患者带来希望。
一个科学家团队开始创业实验室中的化合物成为患者手中的药物
一种药物通常需要10年10亿美元才能成功上市，而我们的核心研发团队在10年前就聚在一起，当时我们还在上学，就开始开发针对STAT3靶点的新药。 余姚生物CEO周文博介绍。
十年前，华东师范大学博士生周文博和陈煌（共同第一作者）发现stat3蛋白在肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的发病机制中起着重要作用。
虽然当时在课题组已经建立了该项目，但由于STAT3药物开发难度极大，靶点口袋光滑，难以将设计的化合物组合在一起。 化合物的制备步骤复杂，合成一批化合物需要几十步，需要数周时间。 化合物需要在分子、细胞、动物等多个层面进行验证，多药筛选系统的一致性不好，很多时候一批化合物在分子或细胞系统中被验证，但在动物身上进行实验时效果会大大降低，或者出现药物毒性问题， 而且筛选系统需要从头开始构建，化合物的母核需要重新设计，整个过程很困难。最终，经过3年的反复筛选和化合物优化，终于开发出多款具有潜在疗效的单靶点抑制剂
尽管这些单靶点抑制剂的活性已全面优于目前的STAT3单磷酸化抑制剂，但结合STAT3的活化特性，团队提出进一步提高该化合物的效果，并考虑开发一类新型化合物STA3双位点磷酸化抑制剂的可能性。 “这个新想法极具挑战性，当时世界上很少有团队在研究它，”周回忆起当时的场景。
团队重启STAT3双磷酸化抑制剂的研发，此次基于以往单磷酸化抑制剂开发经验，仅用了2年时间就研发出一类高活性、高选择性的STAT3双功能抑制剂——YY201！ 该类抑制剂可在体外和体内抑制STAT3的双功能磷酸化，具有优异的抑制活性和选择性，与临床研究中的多种STAT3小分子抑制剂相比，YY201活性优于上述抑制剂的1000倍以上目前，它是全球首个纳摩尔活性水平的STAT3双磷酸化位点抑制剂，是真正的“世界首创”新药。同时，YY201还具有口服给药、生物利用度高、体内毒性低等优良的成药性，有望在未来成为治疗胰腺癌、乳腺癌、白血病等疾病的潜在药物。
当时绝大多数高校主要从事基础研究，大多数实验室研究成果的最终归宿都是少数一流的文章和专利，所以埋头于其他课题，很难转化和落实好的实验室成果。
除了YY201之外，刘老师团队的多个项目已经筛选出一系列比现有药物更安全、更有效的小分子化合物，有些靶点甚至没有上市药物，这可能是癌症患者生存的唯一希望。 刘明尧渐渐意识到，学术研究的成果不能只留在实验室里，于是开始思考如何将手中的成果转化为救命药。 随后，怀有同样想法的周文博和他的团队成员创立了余姚生物科技，从自己的实验室开发创新药。
依托“大零湾”创新生态区走完创新的最后一英里
作为华东师范大学师生创业企业，依托华东师范大学创新成果，为加强与高校的科研交流，公司在选址时将目光投向了“大零湾”。 现在回想起来，周文博还是感叹“这是一个非常前瞻性和战略性的选择”。
2023年，上海市科委会联合多家单位发布《推进“大零湾”科技创新源功能区建设方案》，具体化“大零湾”未来发展战略，园区内有1000多家创业企业，上海交通大学、华东师范大学、华东师范大学、 依托区域高校高研所高密度创新资源和高水平创新能力，通过企业发挥主体作用，以市场需求为导向，整合创新链、产业链和人才链。实现产学研精准对接，开放科技创新区块初具规模。
余姚生物通过与华东师范大学、同济大学、复旦大学等高校，以及瑞金医院、浙江大学附属第一医院、中山大学肿瘤防治中心等医院合作，以技术开发、科研合作的形式，开展了“产学研”一体化合作模式， 开展技术交流和技术攻关，充分调动各方优势，多方对接资源，推动产品管线研发。
借助“大零湾”良好的创新创业生态环境和上海各项政策的支持，余姚生物成立不到四年时间，已成长为处于临床研究阶段的生物科技企业，先后荣获闵行区高新技术企业、“专精特新”小巨人企业称号， 闵行区前沿科技创业企业，承担多项市级科研项目。
余姚生物秉承科技创新驱动的发展理念，除了坚持GPCR靶点外，还在“难药靶点”的赛道上开创了“超分子胶”技术。 2022年，在中华人民共和国科技部第二届“全国颠覆性技术创新大赛”中，获得专家评委的高度认可，荣获国家级奖项。
产学研医合作新范式正逐渐成为“大零湾”产学研发展的名片，也为其他同类企业提供了新的解决方案。
编辑：崔松歌。
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