替多鲁肽是一种胰高血糖素样肽 2 （GLP-2） 类似物，可减少胃排空和分泌，调节小肠内壁细胞的生长、增殖和修复。 肽增加了这些细胞的数量，从而增加了肠道吸收并减少了腹泻。 临床上用于***短肠综合征。 该药物成为第一种被推荐用于治疗这种罕见但极度衰弱的疾病的药物。
替多鲁肽化学式。
基本参数
常用中文名：Teduglutide
编号：GT-F027
CAS号：197922-42-2
序列：his-gly-asp-gly-ser-phe-ser-asp-glu-met-asn-thr-ile-leu-asp-asn-leu-ala-arg-asp-phe-ile-asn-trp-leu-ile-gln-thr-lys-ile-thr-asp
分子式：C164H252N44O55S
分子量：375208248
替多鲁肽HPLC图。
替多鲁肽
目前，替多鲁肽的合成方法主要有两种：序贯偶联和片段偶联，其中序贯偶联是以王树脂为载体，采用纯固相序贯偶联法合成肽，最后裂解得到替度鲁肽。
由于替度鲁肽肽链较长，序贯偶联合成会增加合成难度，并产生难以纯化的杂质，降低**率。 更重要的是，氧基多谷肽的N端第3、第4个氨基酸为ASP-GLY，天冬氨酸（ASP）侧链中的羧基可以与酰胺键中的-H形成五元环，一旦形成这种五元环结构，在一定条件下会降解开孔，在开环过程中会产生多种杂质， 如：外消旋而产生ASP、天冬氨酸等，导致替度鲁肽纯度下降。
替塞鲁肽的MS图。
1.fmoc-his（trt）-gly-oh（肽片段1）的合成。
在10L三口玻璃反应瓶中加入1220g（2mol）fmoc-his（trt）-OH和230g（2mol）HOSU，用4000ml DMF溶解30分钟，然后加入412g DIC在室温下搅拌反应2小时，最后加入402g（2mol）Gly-obzlHCL与300ml（2mol）三乙胺反应10小时，反应缩合成FMOC-his（TRT）-GlyOBZL保护二肽。 用10倍液反应，遇水沉淀，过滤收集沉淀，用大量水洗涤，减压干燥。 检验合格后，固体用50乙醇水溶液溶解，加入50g的PD C，催化氢解16小时，乙醇浓缩，过滤后的产品减压干燥，得最终产品6442 g Fmoc-His（TRT）-Gly-OH，收率 476％。
2.FMOC-ASP （OTBu）-Gly-OH（肽片段 2）的合成。
将422g（2mol）fmoc-asp（otbu）-OH和230g（2mol）HOSU加入10L三通玻璃反应瓶中，用4000ml DMF溶解30min，然后加入412g DIC并在室温下搅拌反应2h，最后加入402g（2mol）Gly-obzlHCl与300ml（2mol）三乙胺反应10小时，完成FMOC-ASP（OTBu）-Gly的缩合OBZL保护二肽。 用10倍液反应，遇水沉淀，过滤收集沉淀，用大量水洗涤，减压干燥。 检验合格后，固体用50乙醇水溶液溶解，加入50g的PD C，催化氢解16小时，乙醇浓缩，过滤后的产品减压干燥，得最终产品4021 g FMOC-ASP（OTBU）-GLY-OH，收率 429％。mw:468。
3.FMOC-ASP（OTBU）-2-Cl TRT树脂的合成
取 500g 的替代值为 06 mmolg 的 2-Cl TRT-Cl 树脂，加入 DMF 溶胀树脂。 取 06mol FMOC-ASP（OTBu），用适量DMF溶解，加入上述树脂中，搅拌均匀后再加入12mol DIEA，搅拌反应3h，提取反应液，经DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，得fmoc-asp（otbu）-2-cl TRT-树脂，取代值为046mmol/g。
替度糖肽成品示意图。
4.FMOC-ASP（OTBU）-Wang树脂的合成
取 500g 的替代值为 05 mmol g 的 Wang 树脂，加入 DMF 溶胀树脂。 取 05mol FMOC-ASP（OTBu），用适量DMF溶解，加入上述树脂中，搅拌均匀后再加入10mol dic、0.4molhobt、0.04mol 4-N，N-二甲基吡啶，搅拌反应6h，除去反应液，洗涤DMF3次，DCM洗涤3次，得到取代值为0的FMC-ASP（OTBU）-Wang树脂41mmol/g。
5.肽片段3和噻脂糖肽树脂的合成
取 0实施例4中1mol的FMOC-ASP（OTBU）-2-Cl TRT树脂（取代值约为0.）46 mmolg），用 20 pip DMF 溶液脱保护 25 分钟，洗涤并过滤，并得到 fmoc 耗尽的 H-asp（OTBu）-2-Cl TRT 树脂。
取 03mol FMOC-THR （TBU） 和 03mol HOBT，用适量DMF溶解;再取 03mol DIC，在搅拌下缓慢加入，继续搅拌反应30分钟，加入上述H-ASP（OTBu）-2-Cl TRT-树脂，偶联反应120 300分钟，对反应终点进行茚三酮检测、洗涤和过滤，再用20点DMF溶液保鲜25分钟，洗涤过滤， 得到H-thr（TBU）-Lys（BOC）-2-Cl TRT-树脂。获得肽片段3
H-SER（TBU）-PHE-SER（TBU）-ASP（OTBU）-GLU（OTBU）-MET-ASN（TRT）-THR（TBU）-ILE-LEU-ASP（OTBU）-ASN（TRT）-LEU-ALA-ALA-ARG（PBF）-ASP（OTBU）-PHE-ILE-ASN（TRT）-TRP （BOC）-Leu-Ile-GLN（TRT）-THR（TBU）-Lys（BOC）-Ile-THR（TBU）-Ile-THR（TBU）-ASP （OTBU）-2-Cl TRT-树脂。
6.进行偶联以获得替度鲁肽树脂：
H-His（TRT）-甘氨酸-Asp（OTBU）-甘氨酸簇氨酸（TBU）-Phe-Ser（TBU）-Asp（OTBU）-Glu（OTBU）-Met-ASN（TRT）-Thr（TBU）-Ile-Leu-Asp（OTBU）-ASN（TRT）-Leu-Ala-Arg（PBF）-Asp（OTBU）-Phe-Ile-ASN（TRT）-TRP（BoC）-Leu-Ile-GLN（TRT）-Thr（TBU）-Ile-Thr（TBU）-Ile-Thr（TBU）-ASP（OTBU）-2-Cl TRT-树脂。