preface
前言
我以为会很快，没想到会这么快。 在英国Cagevy获批不到一个月后，FDA也正式宣布批准CASGEVY用于治疗12岁及以上**血管闭塞危象的镰状细胞性贫血（SCD）患者。
然而，与Casgevy同时，Blue Bird的Lyfgenia也被批准用于12岁及以上有血管阻塞危象病史的SCD患者。
虽然这两种新的基因**药物指向相同的适应症，但两者之间仍然存在差异。 Cagevy是一种细胞内基因编辑技术，通过纠正基因突变来实现最终目标另一方面，Lyfgenia 是一种基因替代，涉及将正确的基因以一次性配方植入患者的造血干细胞中
美国食品和药物管理局（FDA）在同一天批准了两种具有相同适应症的基因编辑**药物，这发出了许多信号。 首先，基因编辑正在进入快速发展阶段二是利用正面竞争打响头等舱战
但Keith Gottesdiener，Prime Medicine 首席执行官“虽然批准的基因**非常先进，但它们只是一个开始。 作为基因编辑10-era技术只是为下一代基因编辑技术奠定了基础。 ”
基因编辑 10时代在基石上，基因编辑20 会有什么突破？
基石 - 基因编辑 10 次
FDA 批准的两个基因**具有相同的镰状细胞病 （SCD） 适应症。
作为一种常染色体隐性遗传病，是由表达-珠蛋白的HBB基因发生点突变引起的，降低了血红蛋白的溶解度，增加了红细胞的不稳定性，因此患者体内存在大量镰刀状异常红细胞，进而引起贫血等临床症状， 严重的急性慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至过早死亡。
早在 2008 年，《自然》杂志的一篇文章《human fetal hemoglobin expression is regulated by the developmental stage-specific repressor bcl11a》通过全基因组关联研究，BCL11A被确定为胎儿血红蛋白（HBF）水平的关键调节因子，同时也是参与沉默珠蛋白表达的阶段特异性成分BCL11A 是 SCD 和地中海贫血中 HBF 再激活的新 ** 靶点
资料来源：参考文献[1]。
但真正的转折点出现在2024年CRISPR-Cas9基因编辑技术诞生之后。 由 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 资助《crispr-cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia》在这项研究中，首个临床试验于2024年正式启动。
SCD患者Victoria Gray是第一个接受Casgevy**治疗的人，研究团队从患者身上提取了CD34+造血干细胞和祖细胞，然后通过电穿孔将其引入专门针对BCL11A增强子的CRISPR-Cas9基因编辑系统中。
资料来源：参考文献[2]。
结果显示，该位点约80个等位基因被编辑，99%表达胎儿血红蛋白HBF的循环血细胞没有脱靶编辑的迹象。
Lyfgenia的作用机制与Casgevy不同，Lyfgenia利用逆转录病毒载体对基因进行修饰，将修饰形式的-珠蛋白基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞中，从而降低镰状血红蛋白（HBS）的比例，并在患者的红细胞中产生衍生的血红蛋白， 其功能类似于正常**血红蛋白A。
慢病毒逆转录过程。
资料来源：参考文献[3]。
但在FDA咨询委员会会议上，该小组讨论的不是casgevy**的临床效果，而是脱靶编辑的问题，解释说脱靶编辑是CRISPR-Cas9技术的一大障碍；而蓝鸟的基因，连咨询委员会都没有讨论过，只是一个争论安全问题
从这里可以看出基因编辑**现已获准上市，但仍存在许多局限性。《自然》杂志还指出，CRISPR-Cas9在CRISPR 1中0 次，用于 CRISPR 20做了一件婚纱，新一代CRISPR有了“开关”20可以调整基因编辑的时机，而且更准确。
资料来源：自然官网。
基因编辑 20 准备进入诊所
（1） 基础编辑
举个例子，CRISPR 2版本 0 “轻松”纠正导致囊性纤维化的基因突变;与第一代不同，2版本0不打开靶基因点的双链DNA，而只是替换错误的碱基，精确到每个碱基，因此称为碱基编辑，已进入早期临床阶段，适应症包括高脂血症和白血病。
然而，这项技术也存在瓶颈，只能改变DNA序列，无法在DNA基因组中插入或删除所需的DNA片段。 在这一领域，国内有相关的企业布局。 如：耀唐生物专注于开发以碱基编辑为代表的新一代基因编辑工具，通过多种基因编辑策略选择充分实现基因缺失、替换、插入等功能，可以成为突破瓶颈的好方法。
（2） Prime 编辑
它不仅可以校正DNA序列，还可以在任何“靶标”上插入或删除一小段DNA，使其比碱基编辑更灵活;但它也更复杂。
D**id Liu于2024年发表在《自然》杂志上《search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor dna》Prime Editing 还被证明有可能纠正高达 89% 的与人类疾病相关的已知遗传变异。
其独创性在于，Prime Editing整合了CRISPR-Cas9和逆转录酶，只切割其中一个DNA双链体，提高了分子剪刀的精度然后，在导联的帮助下，逆转录酶使用一段RNA作为模板，逆转录与原始序列竞争的新DNA在优化的Prime Editing中，新DNA很有可能撬动原始序列，并通过细胞自身的碱基修复机制连接到基因组。 原始序列变得多余，并被修复机制删除。
资料来源：参考文献[4]。
Prime Medicine还将向美国FDA申请先导编辑，以在明年进入临床研究，适应症为慢性肉芽肿病，一种遗传免疫性疾病。
与此同时，研究人员正试图扩大DNA插入和缺失的大小，这为基因编辑时替换整个“问题基因”铺平了道路20时代走到了这个地步，也算是进入了一个新世界的大门。
（3）表观基因组编辑
它不是纠正突变基因，而是修饰碱基修饰组，例如甲基化。 今年5月，科学家关闭了非人灵长类动物中降低血脂的PCSK9基因。 该操作不会改变基因序列，而是将甲基添加到特定的 DNA 位点并起作用长达 11 个月。
就长期安全性而言，它似乎比改变基因序列表现得更好。 将靶向 PCSK9 的向导 RNA 与靶向 HBV 基因组的先导 RNA 交换，可诱导乙型肝炎表面抗原 （HBSAG） 稳定持久地降低到定量下限以下。 与此同时，在艾滋病毒方面也有一线希望
summary
总结
虽然两款相同适应症的基因编辑药物在一天内获批，但蓝鸟和顶点的股价均呈现不同程度的**，且**的程度与定价呈正相关。
这个问题说明，**始终是一个无法逾越的障碍。 10 基因编辑技术商业化仍迷茫，基因编辑 2除了解决脱靶问题，0时代能不能一起解决**问题？
这不仅是蓝鸟生物面临的问题，也是整个CGT赛道面临的“三高一低”的共性问题：研发成本高、临床试验风险高、制备成本高、患者数量少。 只能说，虽然技术难题已经在这条具有巨大科学价值的赛道上得到解决，但距离成熟的商业化阶段还有很长的路要走。
信息**：
1]sankaran vg, menne tf, xu j, et al. human fetal hemoglobin expression is regulated by the developmental stage-specific repressor bcl11a. science. 2008 dec 19;322(5909):1839-42.
2]frangoul h, altshuler d, cappellini md, et al. crispr-cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia. n engl j med. 2021 jan 21;384(3):252-260.
3] 生物圈。
4]nzalone **randolph pb, d**is jr, et al.search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor dna. nature. 2019 dec;576(7785):149-157.
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