**：布瑞娜***
作者： Forest.
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）2024年发布的最新全球癌症数据，2024年全球胃癌新发病例数为108例9万例，我国胃癌新发病例47例80,000，占全球的43%9%。
对于不可切除或转移性胃癌和胃食管交界处 （GEJ） 癌症患者，化疗仍然是大多数患者的标准**选择。 虽然化疗方案可有效杀死肿瘤细胞，但它们通常会对正常细胞造成严重损害。 因此，在实现显著化疗疗效的同时，尽量减少脱靶毒性和附带损害已成为胃癌的重要障碍**。
近年来，抗体-药物偶联物（ADCs）的出现，给胃癌患者带来了新的希望。
ADC分子作为强效细胞毒性药物和单克隆抗体的复合物，可以通过单克隆抗体的引导作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞，进入细胞的ADC分子可以通过化学和酶作用释放效应分子，达到破坏靶细胞的目的。 与传统的细胞毒性药物相比，ADC药物具有更强的靶向肿瘤细胞的能力; 与单克隆抗体相比，ADC药物具有更强的细胞毒性作用。 此外，一些ADC还通过结构优化表现出“旁观者效应”，这对于高度异质性的肿瘤具有重要意义。
这种独特的机制使ADC药物在多种实体瘤中表现出优异的疗效。 在胃癌领域，ADC药物也显示出良好的效果。 目前，全球已有两款ADC药物获批用于胃癌适应症，分别是第一三共的曲妥珠单抗（T-DXD）和荣昌生物的vedicitumab（RC48）。
表1全球胃癌ADC项目在研进展（部分）
集中。 数据由作者手工整理，如有遗漏请更正。
材料**：公司公告，腾盛博药整理。
除了已获批上市的两款ADC外，全球还有多款ADC药物处于胃癌适应症的临床研究中。
值得一提的是，国产ADC药物发展迅速，占全球胃癌ADC项目的一半，如恒瑞医药的SHR-A1811和SHR-A1904、浙江医药的ARX-788、石药集团的DP-303C、多溪生物的DX-126-262、乐诺药的LM-302等。
从靶标的角度来看，HER2和CLDN182、大部分项目在研，其他靶点包括EGFR、HER3、LIV-1、Ror1、MSLN、TROP2、CEACAM5等。
her2
2010 年，TOGA 研究证实，曲妥珠单抗联合化疗可将 HER2 阳性晚期胃癌患者的总生存期 （OS） 提高到 138个月后，HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向时代**。
然而，在那之后的几年里，制药公司对HER2阳性晚期胃癌进行的几项研究都失败了。 直到Enhertu的出现，才证明了靶向HER2的ADC药物在HER2阳性胃癌中的潜力。
曲妥珠单抗（T-DXD，DS-8201，Enhertu）。
T-DXD是第一三共开发的ADC药物，由靶向HER2的人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）组成，该抗体通过四肽可裂解接头与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接。
2021 年 1 月，美国 FDA 批准 T-DXD 用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管交界处腺癌**患者。 这是全球首个获批用于HER2阳性晚期胃癌的ADC。
该适应症的批准是基于Destiny-Gastric01试验的结果。 这是一项评估 T-DXD** 在亚洲（韩国和日本）HER2 阳性胃癌患者中的疗效和安全性的阶段临床试验。 结果显示，接受 T-DXD** （n = 126） 的患者的 ORR 为 405% （95% ci, 31.8%-49.6%），而接受伊立替康或紫杉醇治疗的患者的ORR为11**3%（95% ci，4.7%-21.9%）（n=62；p< .0001）。此外，T-DXD组的中位总生存期（OS）为125 个月 （95% CI， 9.）6-14.3）、化疗组84 个月 （95% CI， 6.）9-10.7）（hr，0.59；95% ci，0.39-0.88；p = .0097）。
随后的 Destiny-Gastric02 试验是一项针对来自美国和欧洲（比利时、西班牙、意大利和英国）24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究，进一步证明了 T-DXD 的广泛适用性。
在中国，今年2月和7月，国家食品药品监督管理总局批准曲妥珠单抗用于**HER2阳性**乳腺癌患者和HER2-低**乳腺癌患者。
针对胃癌适应症，第一三共开展了destiny-gastric01-destiny-gastric06的中国桥接研究。 此外，曲妥珠单抗正在与 Destiny-Gastric 04 研究进行头对头研究，以比较单独使用 T-DXD 与标准方案（雷莫西尤单抗加紫杉醇）治疗 HER2 阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性。 今年11月，国家食品药品监督管理总局提出将曲妥珠单抗新适应症纳入优先审评，拟适应症为单药治疗既往接受过两种或两种以上方案的局部晚期或转移性HER2阳性**胃或胃食管交界处腺癌患者。
Vidicitumab（RC48，Edici）。
维迪妥单抗是中国首个自主研发的ADC药物，也是中国胃癌领域首个获批的ADC药物。
该药物是通过可裂解接头将人源化抗 HER2 单克隆抗体 hertuzumab 与单甲基 auristatin E （AE） 偶联而成的。 2024年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准vedicitumab用于接受过至少2种全身化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者**。
vedicitumab**胃癌的注册临床试验显示，在接受二线化疗的127例HER2表达的晚期或转移性胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为24**4%，中位总生存时间（OS）达到79个月。
同年12月，vedicitumab通过全国医保谈判，被列入《国家基本医疗保险、工伤保险、生育保险药品目录（2024年版）》B类。
arx788
ARX788是由浙江医药子公司新科生物自主研发的HER2 ADC，与曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联。 2024年3月，该药被FDA授予孤儿药认定，用于治疗**HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌。
ARX788**HER2阳性晚期胃腺癌的剂量递增期临床试验结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。 总人群中确定的客观缓解率 （corr） 为 379%，中位缓解持续时间 （DOR） 为 84个月。 中位无进展生存期（MPFS）和总生存期（OS）分别为41 个月和 107个月。
目前，ARX788的国际多中心、随机、开放标签、主动对照ACE-GASTRIC-02研究（CTR20211583）正在全球范围内进行。
claudin 18.2
claudin 18.2（cldn18.2）属于跨膜上皮紧密连接蛋白家族，仅在健康组织的胃黏膜上表达，但在多种癌症中广泛表达，包括胃癌GEJ癌。
claudin 18 目前有多种靶点2款ADC药物处于临床开发阶段，进展较快的是立信药业的LM-302、中海壳牌药业集团的SYSA-1801、恒瑞药业的SHR-A1904。
lm-302
LM-302是由LaNova Therapeutics开发的ADC药物，由Claudin 18开发2 由特异性抗体、可裂解接头和载毒甲基奥瑞他汀 E （MMAE） 组成。 LM-302在临床前研究中显示出良好的安全性以及体外和体内活性，特别是在Claudin 18中2 低表达肿瘤模型显示出比对照抗体 zolbetuximab 更好的疗效。 2024年，美国FDA授予LM-302三项孤儿药资格，分别用于胰腺癌、胃癌、胃结合部癌和胆管癌。
目前，LM-302在中国处于I期临床试验阶段。 它在美国和澳大利亚处于临床阶段。 2024年5月，LaNova授权Turning Point（被BMS收购）在全球国家和地区（不包括大中华区和韩国）开发和商业化LM-302的独家权利，总交易价值超过10亿美元。
sysa-1801
SYSA1801是由石药集团开发的重组抗人CLDN182.单克隆抗体-MMAE药物偶联物。 sysa1801**cldn18.晚期恶性实体瘤患者的2期临床研究数据显示，胃癌人群（17名受试者）的ORR和DCR分别为47。1%（95%ci 23.0-72.2%，8prs）和627%（95%ci 38.3-85.8%, 3sds）。此外，有 2 名胃癌受试者预后特别好，1 名患者既往接受过靶向 CLDN18 治疗两名单克隆抗体失败者**在接受SYSA1801**后接受PR，一名患者在接受SYSA1801**后接受持久PR，在截止日期前长达44周。
结果显示，SYSA1801在剂量范围内是安全的，耐受性良好，目前正在进行剂量扩展阶段研究。
shr-a1904
SHR-A1904 是一种靶向 Claudin 182个ADC，目前在中国、美国和澳大利亚进行I期临床试验。
今年10月，恒瑞医药与德国默克公司就其自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，协议中附有Claudin182 ADC药物SHR-A1904的独家选择权，潜在合作总额高达14亿欧元。
其他目标
其他适用于胃癌的ADC包括BL-B01D1（EGFR+HER3双靶点ADC）、Seagen和默克公司的Ladiratuzumab Vedotin（LIV-1 ADC）、默克公司的Zilovertamab Vedotin（RoR1 ADC）、荣昌生物的RC88（MSLN ADC）、与赛诺菲和信达生物合作的DATO-DXD（TROP2 ADC）、IBI126 SAR408701（CEACAM5 ADC）等，详见表1
总结
近年来，ADC在胃癌领域取得了重大进展。 然而，ADCs也有一定的局限性，如ADC药物的临床优势非常明显，但安全性仍具有挑战性; 同时，ADC药物难避免耐药性的出现。 随着技术的不断进步，各公司都在优化ADC，新一代ADC药物将进一步改善晚期胃癌患者的用药困境。
质子股份为全球制药公司、生物技术公司、科研机构等提供从临床前研究到药物上市全生命周期所需的小分子药物、多肽和寡核苷酸、生物大分子（MAB、ADC等）以及基因和细胞药物的一站式服务解决方案，研发、生产和运营地点覆盖中国（重庆、 上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦。我们致力于以客户为中心，为客户提供卓越的全球端到端CDMO服务，让好药更快到达大众手中。
免责声明：本文为 Yaozhi.com**内容，文字版权归原作者所有，旨在传达更多信息，不代表 Yaozhi.com 立场。 如涉及作品内容、版权等问题，请在本平台留言，我们将尽快删除。