2024年2月17日，国际期刊《抗氧化剂与氧化还原信号》（Antioxidants & RedoxSignaling）发表了一篇关于NADH的新重磅综述。 该综述收集了与代谢和细胞通路相关的所有NADH主要数据，例如其辅酶活性，对细胞死亡的影响及其在调节氧化还原和钙稳态中的作用; 它还研究了基因表达控制，以及 NADH 对神经退行性疾病、心脏病和感染的潜在影响，及其在临床环境中的应用。
图1NADH：用于年龄相关疾病的氧还原传感器。
NADH： 能量代谢
NADH是一种关键的还原剂，在能量代谢中起着至关重要的作用。 它主要通过还原 NAD+ 产生，并在需要时通过自我氧化消耗。 NADH在两种主要的能量产生途径中产生和消耗，糖酵解和氧化磷酸化，分别发生在细胞质和线粒体基质中。
作为多种酶促反应的辅助因子，NADH在细胞功能中起着至关重要的作用。 它充当电子载体，将代谢反应产生的高能电子输送到线粒体的电子传递链中，尤其是在糖酵解和三羧酸 （TCA） 循环等过程中。 此外，NADH在各种生物合成途径（包括脂肪酸合成）中也充当脱氢酶的辅助因子。 更重要的是，NADH还通过参与谷胱甘肽的还原来支持抗氧化防御，帮助细胞对抗氧化应激。 这种多功能性凸显了 NADH 在促进各种酶促反应方面的重要性，这些酶促反应对于能量产生、代谢调节和维持细胞氧化还原稳态至关重要。
图2NADH 参与发电：线粒体中克雷布斯循环 （TCA） 和电子传输链 （ETC） 的示意图。
NADH：线粒体功能
NADH主要存在于线粒体中，与黄素腺嘌呤二核苷酸一起存在，黄素腺嘌呤二核苷酸是有利于线粒体状态的重要辅酶之一因为它有助于产生 ATP。 此外，NADH 由于其抑制线粒体外膜 （MOM） VDAC（电压依赖性阴离子通道）的特性，提高了线粒体膜电位。 NADH与VDAC相互作用，影响通道的通透性，并参与线粒体功能的调节影响代谢物通过线粒体外膜的通量，影响氧化磷酸化和细胞凋亡等过程。
图3颗粒度中的NADH**有助于ATP的形成
NADH：影响钙稳态
NADH 在调节钙稳态中起着至关重要的作用，主要是通过影响细胞内 Ca2+ 通道，特别是由肌醇 1,4,5-三磷酸 （IP3） 门控的 Ca2+ 通道。 先前的研究指出，NADH 在调节 IP3 门控 Ca2+ 通道方面的效力是 NAD+ 的四倍，有效性提高了五倍在 50 mNADH 时，IP3R 钙释放量增加一半。 此外，NADH抑制心肌中的相关受体。
NADH：调节基因表达
当NADH不用作ATP生产的底物时，它被转运到细胞质中以调节蛋白质乙酰化和基因表达。 NADH负责调节基因表达的机制可能涉及转录途径中涉及的其他分子。 例如，NAD+和NADH都直接影响与细胞和病毒的转录抑制蛋白结合的共阻遏蛋白CTBP（羧基末端结合蛋白）的功能，其整体作用是沉默参与发育、细胞周期调控和转化的特定基因的表达。 研究表明，NADH水平的增加可以刺激CTBP与其靶标结合，从而改善CTBP介导的转录抑制。
NADH：减少细胞死亡
由于 NAD+ 和 NADH 是 sirtuins 的调节因子，因此这两种分子都可以参与诱导细胞坏死。 最近的一项研究强调了在链脲佐菌素 （STZ） 诱导的糖尿病模型中通过独特的腹膜内注射 NADH 对胰岛进行预处理后观察到的主要组织学变化，以评估 NADH 对胰腺坏死的影响。 在组织学水平上，NADH预处理显示细胞死亡减少，坏死减少，有利于细胞凋亡，目的是防止炎症进一步损害细胞。
图4NADH可以减少细胞死亡并保护细胞。
NADH：氧化还原稳态
NADH在酶促和非酶促反应中都是一种有效的抗氧化剂。 与其他形式的烟酰胺核苷酸不同，NADH呈还原形式且具有亲水性，具有抑制脂质过氧化的能力。 在一项体外研究中，NADH 通过挽救人肝细胞系 Lo2 免受 X 射线照射的损伤，证明了其减少氧化应激的能力。 此外，NADH通过上调抗凋亡蛋白的表达和下调促凋亡蛋白的表达而显示出保护作用。 另一项研究发现，NADH对阿霉素损伤的DNA具有类似的保护作用。
NADH：营养和酮症
饮食和食物摄入会影响 NADH 水平并充当 NADH 调节剂，通过交替增加或减少其量来影响 NAD+ NADH 比率。 生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食，旨在模仿卡路里限制的效果，一项研究表明，它不仅是治疗难治性癫痫的一种极其有效的方法，而且还会引起多种代谢变化。 其他几项研究表明：酮通过增强电子传递链中的NADH氧化（即增加NAD+ NADH比率）直接影响NADH水平，从而抑制与兴奋性毒性损伤相关的线粒体ROS产生的增加。
NADH：衰老相关疾病
氧化应激和 NADH 水平的失调被认为通过促进其主要标志物来影响与各种年龄相关疾病相关的病理途径。 研究表明，血浆NAD+代谢组在“正常”衰老过程中失调。 这一观察结果表明，NAD+ NADH池的稳态在各种细胞过程中起着至关重要的作用，包括衰老过程。 在一项关于NADH对衰老大脑影响的研究中，还发现NADH对老年大鼠的认知功能有增强的影响。 其他研究强调了NADH依赖性缺氧反应的年龄相关差异，成年大鼠的NADH水平增加了36%，老年大鼠的NADH水平增加了10%。
图5NADH对老年大鼠认知功能的影响。
nadh：应用中显示的效果
鉴于其在支持线粒体功能方面的作用，NADH 已被探索为线粒体功能障碍（例如某些神经退行性疾病）的潜在方法。 研究调查了NADH补充剂在帕金森病和阿尔茨海默病等疾病中的使用，这些疾病涉及细胞能量代谢的破坏。
此外，NADH的抗氧化特性使其成为抗氧化应激的候选者，抗氧化应激是与衰老和各种病理状况相关的因素。 新兴研究还表明，NADH也可能在调节sirtuin活性中发挥作用，影响与长寿相关的细胞过程。
除了在**软骨疾病中的潜在作用外，NADH还显示出支持认知功能和减少疲劳的前景。 几项研究探讨了补充 NADH 作为提高精神警觉性和缓解慢性疲劳综合征等症状的一种手段.
大量研究表明，NADH可能对胆固醇水平和血压产生有益影响。 在两项独立的体内研究中，每天补充 5 毫克 NADH 的大鼠持续 8 周，在各自的研究中显着降低了约 30% 和 10% 的总胆固醇。 对癌细胞的各种体外研究表明，添加NADH可显着抑制癌细胞的生长。
图6NADH 在不同合成途径中的作用概述，例如 ATP 产生、NAD+ 循环、L-多巴胺产生和内吞质网钙释放。
NADH：未来愿景
利用NADH作为工具的未来前景在医学的各个领域都具有巨大的前景。 正在进行的研究旨在阐明 NADH** 影响的分子机制，改进剂量，并探索其在个性化医疗中的适用性。 未来，基于NADH的**将在促进健康和缓解各种疾病状态方面发挥关键作用。 然而，有必要进行全面的临床试验和对NADH长期影响的进一步探索，以确定其有效性和安全性，为将其作为在医学武器库中更广泛采用的工具铺平道路。
参考文献： 1]Schiuma G、Lara D、Clement J、Narducci M、Rizzo R nadh: the redox sensor in aging-related disorders. antioxid redox signal. 2024 feb 17.
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