最近，来自瑞士保罗·谢尔研究所bas**raj khanppn**ar悉尼大学博士rachel a. north巴塞罗那自治大学博士salvador ventura复旦大学教授徐彦辉教授们团结一致trends in biochemical sciences该杂志**出版了一本出版物，题为：advance, challenges, and opportunities in structural biology审查**，总结并展望了结构生物学的现状和未来发展趋势。
冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术已经发展了几十年，无穷无尽的软硬件创新带来了一场“分辨率革命”，让我们对与生命活动密切相关的蛋白质分子的结构和功能有了更深入的了解。 Khanppn**ar 博士和 North 博士共同指出目前，冷冻电镜结构分析技术相对成熟可靠，但冷冻电镜密度图通常在局部分辨率上表现出较大差异，因此在结构模型的构建和分析上存在一定的主观性。此外，考虑到不同结构生物学研究方法的固有局限性，应整合多种技术手段，全面、精细化地解读生物大分子的结构-功能关系。 Khanppn**ar博士提出，结构生物学未来发展的重要方向是：人工智能（AI）与现有的结构生物学方法相结合，以了解生物大分子的未知功能。
*来自CellpressVentura教授提出，对人类神经退行性疾病相关淀粉样蛋白结构的研究扩展了我们对其分子形态和致病机制的理解。 目前的问题是，体外纯化的淀粉样蛋白的单颗粒冷冻电镜结构研究并不能完全代表体内的真实分子构型。使用冷冻电子断层扫描 （cryo-ET） 研究天然组织上的淀粉样蛋白可以弥补这一局限性并最大限度地提高其天然构象。 然而，与冷冻电镜单颗粒分析相比，冷冻电子断层扫描的分辨率较低。 因此，结合冷冻电镜单颗粒技术、冷冻电子断层扫描以及相关的生物物理和细胞生物学方法，可以实现对大脑中淀粉样蛋白的全面了解。
徐彦辉教授指出，近年来结构生物学相关技术的快速发展，为结构生物学研究提供了有力的工具，推动结构生物学进入了前所未有的繁荣阶段。 然而，我们对生物大分子的理解仍然有限，需要以结构生物学相关技术为主导的范式转变。 第一表征良好且均匀的样品是冷冻电镜单颗粒分析的关键。从细胞或组织中提取特征明确且丰富的内源性蛋白质复合物一方面依赖于具有强特异性和亲和力的抗体，另一方面依赖于具有强特异性和亲和力的抗体需要大量的细胞或组织材料来满足样品制备的多轮优化。其次，使用体外重组方法获得生物大分子复合物为我们提供了研究其结构和功能的便利，然而通过体外重组获得的复合物是否代表了它们的真实生理状态，有待进一步验证。因此，研究复杂生命过程中的生物大分子仍然需要新技术的发展。
本文综述了冷冻电镜的发展现状、存在的问题和未来的挑战。 虽然冷冻电镜现在可以帮助我们获得质量非凡的电子图像，但它有利于更清楚地了解各种活分子的形态。 然而，未来仍有重大挑战需要克服，如内源性生物样品制备的优化、复杂柔性生物大分子的结构解析等。因此，结合其他现有技术、结构**、人工智能和新技术的发展，可以帮助我们迎接新的挑战。
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