评论 |邵峰（中国科学院院士）。， 王福生艾滋病，也称为获得性免疫缺陷综合症（AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的。 HIV感染患者失去大量的CD4+ T淋巴细胞，导致免疫缺陷。 作为免疫系统最重要的成员之一，CD4+ T淋巴细胞在细胞和体液免疫反应中都起着关键作用。 晚期艾滋病患者血液中的CD4+ T淋巴细胞几乎完全丢失，使免疫系统完全丧失了对常规病原体感染的防御能力，导致机会性感染和死亡。 自艾滋病爆发（1981年）以来的40多年里，科学家们一直想知道为什么HIV感染会导致如此大比例的CD4 + T淋巴细胞在患者的免疫系统中死亡。 尽管CD4 + T淋巴细胞是HIV感染的主要靶细胞，但研究发现，当患者的病毒滴度达到峰值时，每1000个CD4 + T淋巴细胞中只有不到1个直接感染HIV。其他研究发现，大多数死亡的CD4 + T淋巴细胞没有可检测到的病毒核酸或蛋白质。这表明HIV可能以一种不依赖于直接感染的方式导致大量CD4+ T淋巴细胞死亡。 事实上，HIV**与非洲灵长类动物携带的灵长类获得性免疫缺陷病毒（SIV）有关，大约40种非洲灵长类动物是SIV的天然宿主，包括经过充分研究的黑白眉猴和非洲绿猴。 SIV也主要感染非洲灵长类动物的CD4+ T淋巴细胞，该病毒的高复制水平与人类HIV感染相当。 有趣的是，SIV感染不会导致这些动物CD4 + T淋巴细胞的丢失，也不会导致免疫缺陷。由于在自然宿主中不具有致病性，SIV的存在在很长一段时间内都不为人所知，直到20世纪80年代，在研究其他传染病的实验过程中，非洲黑眉猴体液样本中的SIV被错误地转移到从未接触过该病毒的亚洲猕猴身上， 导致亚洲猕猴患有免疫缺陷综合症，CD4+T细胞大量丢失，与人类外观一致为什么SIV在同样感染CD4+ T淋巴细胞的致病宿主亚洲猕猴中引起大量靶细胞死亡，而在自然宿主非洲猴中却没有？ 为什么HIV感染会导致人类艾滋病？ 致病性是由病毒还是宿主决定的？ 这一系列问题一直是艾滋病研究领域的一个长期存在的问题。 2024年2月29日，美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）单梁教授的研究小组在cell该文章发表在the card8 inflammasome dictates hiv/siv pathogenesis and disease progression揭示了CARD8炎症小体在HIV感染中的关键作用。 
在早期阶段，梁教授课题组的王乾坤博士首先报道了Card8炎症小体识别HIV蛋白酶（蛋白酶）的机制（详见Bioart报告：专家评论科学 |在单束组HIV诱导的焦亡中发现炎症小体受体为艾滋病提供了新的思路**）。简单来说，HIV 蛋白酶通过切割 Card8 蛋白的 N 端释放功能活性 C 端 UPA 卡结构域，从而激活 Caspase 1 和焦亡。 在这项最新研究中，王乾坤博士和博士生科林·克拉克（Kolin Clark）探索了不同灵长类动物的card8炎症小体功能。 通过基因组序列分析，他们发现card8存在于绝大多数脊椎动物中，并且upa-card结构域的蛋白质序列高度保守。 令人惊讶的是，非洲灵长类动物card8的卡结构域包含功能丧失突变，并且不同种类的非洲猴card8携带的突变各不相同。 例如，非洲黑白眉猴card8的卡域包含移码突变，而非洲绿猴的卡域几乎完全丢失。 当来自致病宿主的CD4+ T淋巴细胞暴露于HIV SIV时，病毒颗粒中的蛋白水解酶可以迅速引入细胞，导致card8炎症小体活化和焦亡。 整个过程不超过六个小时，细胞不需要被病毒感染，这就解释了为什么临床上观察到，死亡的CD4 + T淋巴细胞不含病毒的核酸或蛋白质。与致病宿主不同，当来自天然宿主的 CD4 T 淋巴细胞暴露于 SIV 病毒颗粒时，Card8 炎症小体的功能丧失避免了焦亡。 为了找到体内证据，作者将card8敲除人造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内建立了具有 card8 缺陷的人源化免疫系统。与对照组相比，人源化card8缺陷小鼠感染后HIV滴度较高，但CD4+ T淋巴细胞丢失明显减慢，card8缺陷小鼠各器官CD4+ T淋巴细胞数量明显高于对照组，进一步证实了card8炎症小体是HIV感染患者CD4+ T淋巴细胞丢失的主要原因。 可以说人类免疫反应加速和加深了HIV的致病性，SIV的自然宿主经过长时间的进化，识别出对SIV产生免疫耐受性的基因突变。 这项研究不仅为围绕艾滋病发病机制40多年的谜团提供了最有力的解释，也为如何更好地保护或恢复患者的CD4+ T淋巴细胞提供了方向。 尽管HIV**的混合物已被证明在阻断病毒复制方面非常有效，但相当一部分患者在**后仍未恢复到CD4+ T淋巴细胞的正常水平。 在鸡尾酒**上拮抗 card8 功能的药物可能是一种帮助重建免疫系统功能的新策略。 
本文第一作者王乾坤博士即将以特聘研究员身份加入深圳湾实验室，课题组的研究方向为病毒感染免疫，我们诚邀对感染免疫方向感兴趣的副研究员、博士后、研究助理和研究生加入。 课题组待遇优良，为申请者提供充分的科研指导和良好的职业规划，让实验室的每一位成员都能学到一些东西，欢迎联系！ 专家评论
邵峰（中国科学院院士、北京生命科学研究所） 焦亡是由Gasdermin（GSDM）家族的膜穿孔蛋白介导的程序性细胞坏死，伴随着大量促炎因子的释放。 作为 GSDM 家族中最早确定的成员之一，GSDMD 是一种相对充分研究的焦亡途径。 在免疫细胞中，GSDMD 通常被经典炎症小体通路的 caspase-1 裂解激活，诱导细胞焦亡。 另一方面，由非经典炎症小体半胱天冬酶-4 5（人）半胱天冬酶-11（地雷）激活的 GSDMD 引发的焦亡更常见于非免疫细胞。 炎症小体是先天免疫系统的重要组成部分，其介导的焦亡是宿主对抗细菌和病毒感染的有效手段。 近二十年来，免疫细胞焦亡的研究主要集中在巨噬细胞上，淋巴细胞中是否存在炎症小体以及是否会发生焦亡一直是个问号。 2020 年，Hornung 和 Bachovchin 报道了一种小分子化合物 Val-BoroPro （VBP） 可以激活静息 T 细胞中的 caspase-1 以诱导焦亡，并证明这一过程是由 Card8 介导的。然而，目前尚不清楚card8是否是一种炎症小体受体，以及它识别什么样的致病信号。 几个月后，单束研究小组在《科学》杂志上发表了一篇文章，报道了CARD8作为炎症小体的受体，特异性识别HIV病毒的蛋白水解酶，然后诱导T细胞焦亡（专家评论科学 |在单束组HIV诱导的焦亡中发现炎症小体受体为艾滋病提供了新的思路**）。。在这篇最新的CELL文章中，单光束研究小组进一步阐明了CARD8炎症小体在HIV感染中的生物学功能。 正常情况下，炎症小体激活可以帮助身体有效防御致病性感染，但这项研究发现，CARD8炎症小体在HIV感染中起着相反的作用。HIV感染的CD4 T淋巴细胞产生大量病毒粒子，需要CD4 T淋巴细胞处于活化阶段，Card8的功能受到T细胞活化信号的抑制活化的 T 细胞不会通过激活炎症小体通路来阻断病毒复制。 相反，静息的T细胞虽然可以被HIV感染，但产生的病毒粒子很少，因此不支持HIV复制，但它们可以促进细胞和体液免疫系统防御病毒感染。 不幸的是，静息 T 细胞中的 card8 有效地识别 HIV 病毒蛋白水解酶，导致 GSDMD 激活并诱导 T 细胞焦亡和 HIV 快速清除。 结果，Card8不仅不能抑制HIV复制，还会导致CD4 T淋巴细胞的丢失。 在数亿年的进化中，病原微生物与免疫系统之间的斗争从未停止过，从噬菌体感染细菌开始。 宿主进化出多种炎症小体受体，以识别不同病原体的病原体，如DNA、RNA、蛋白质、多糖和其他物质。 CARD8在进化过程中的特异性抗病原作用尚不清楚，但它在改善HIV感染中的病毒致病性和加速免疫缺陷方面发挥了作用。 更有趣的是，非洲灵长类动物（SIV的天然宿主）为了在选择压力下降低致病性而丢失了Card8基因，这是大自然给出的解决方案。 专家评论
， 王福生梁教授课题组（中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心传染病科主任医师）采用基因敲除细胞系、人源化小鼠、人与非人灵长类动物样本等多种实验方法和动物模型，系统研究了SIV感染后Card8炎症小体引起的CD T淋巴细胞减少的机制。 结果表明，Card8在一些非人灵长类动物（如黑眉猴和非洲绿猴）中具有失活基因突变，使其成为SIV的天然宿主，具有非致病性。 在灵长类动物和Card8表达正常的人类中，当HIV进入CD4 T淋巴细胞时，在感应到HIV的蛋白酶后，激活Card8分子，然后形成Card8炎症小体复合物，引起CD4 T细胞快速焦亡。 同时发现活化的CD4 T细胞可以在一定程度上削弱Card8的功能，限制HIV感染。 这些重要发现表明，CARD8炎症小体引起的CD4 T细胞焦亡是HIV感染后CD4 T细胞减少的新途径。 抗病毒**药物可以针对相关靶点进行设计，因此上述发现具有临床意义。 同时，还有一些问题值得进一步关注**：与CARD8炎症小体类似，CD4 T细胞在HIV-1感染后也可以通过NLRP1通路介导的NSDMD激活引起焦亡，两者之间有什么关系？ 哪条路是主要的？ 在HIV感染者中接受ART治疗的人群中，以及在精英控制者和免疫重建失败的人群中，Card8结构域是否存在突变？ 需要进一步研究card8炎症小体的生理作用及其在接受抗病毒**的艾滋病患者免疫重建过程中的作用。 原文链接：
引用
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