Janus激酶，如阿布西替尼（jak）1 抑制剂针对特应性皮炎 （AD） 和哮喘的临床试验正在进行中，但事实上，JAK 抑制剂与主要不良事件（包括心血管事件、癌症和机会性感染）相关的机制尚不清楚。 该研究首次揭示了神经元JAK1在调节神经肽表达和神经炎症中的作用，阐明了该系统的组织特异性，JAK信号传导的重要性以及JAK抑制剂在疾病谱中的潜在效用。 JAK1信号转导是AD和瘙痒的主要靶点JAK1的感觉神经元先天信号转导在肺部发挥免疫调节作用这项研究的结果有助于更深入地了解JAK信号传导的生物学意义及其在医学领域的应用前景。
基本：
JAK 是属于酪氨酸激酶家族的一类激酶，包括四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。
摘要图：JAK1信号通导促进炎症，是AD和瘙痒的主要靶点，JAK1 GOF突变促进小鼠自发性炎症，但JAK1 GOF突变在迷走神经感觉神经元中的表达促进肺免疫稳态，神经元JAK1-CGRPB轴可抑制ILC2反应和过敏性肺部炎症。 本研究强调了 JAK1 感觉神经元先天信号在肺部的免疫调节作用。
人JAK1 GOF突变与患者的AD和哮喘有关，并促进小鼠的自发性AD样疾病。 2017 年，第一批携带种系 JAK1 GOF 突变的患者被鉴定为用天冬氨酸取代 JAK1 蛋白抑制性假激酶结构域内 634 位 （A634D） 的丙氨酸。 这些患者表现为多种过敏性疾病，包括 AD、哮喘和严重的嗜酸性粒细胞增多症。 有趣的是，人类JAK1 GOF突变促进了自发性过敏性炎症，但不会在肺部引起（图1）。
研究人员建立了具有造血和基质细胞成分的 JAK1 基因型嵌合小鼠（WT WT 和 WT JAK1GOF），并用过敏原链格孢菌（一种哮喘相关真菌）JAK1GOF和对照小鼠鼻内**给药。 通过体内免疫组化、RNA-Seq等技术**研究了基质JAK1GOF对过敏原诱导的肺部炎症的影响，确定JAK1GOF的内在表达对过敏性肺部炎症具有保护作用（图 2）。
研究人员假设肺部的感觉神经元可能在抑制炎症方面发挥作用。 **几乎完全由背根神经节 （DRG） 产生的感觉神经元支配，而肺主要由 VG 产生的感觉传入神经支配，VG 也有少量的神经支配。 大量的TRPV1受体分布在DRG神经元上，DRG神经元是一种非选择性阳离子通道，在激活时诱导神经元向内电流，在伤害性刺激的感知、传递和调节中起重要作用研究发现，TRPV1+感觉神经元的化学去神经支配加剧了过敏性肺部炎症，支持感觉神经元的信号传导以抑制过敏性肺部炎症（图 3）。
JAK1 是否在迷走神经节 （VG） 中表达尚不清楚。 已知 DRG 表达典型的伤害性标志物 n**18. 研究人员分析了VG的scrna-seq数据集，发现大多数n**18+ 感觉神经元共同表达 JAK1，据信感觉神经元固有的 JAK1 调节肺部炎症和神经肽水平，并且感觉神经元固有的 JAK1 的破坏会加剧过敏性肺部炎症并改变神经肽表达水平，因此DRG 的感觉神经元表达 JAK1 以介导瘙痒等关键功能（图 4）。
基于上述测序结果，研究人员筛选了多种与神经炎症相关的神经肽，发现JAK1 的表达是 Calcb 正常表达所必需的，Calcb 编码神经肽降钙素基因相关肽 B(cgrpb)已知参与 2 型炎症的第 2 组先天淋巴细胞 （ILC2） 是过敏性肺部炎症的重要驱动因素，神经肽已被证明可抑制 ILC2 反应和肺部炎症。 研究人员从 WT C57BL6 小鼠中分选和纯化肺 ILC2，并使用细胞因子 IL-33 与 CGRPB 或 SP 联合在体外刺激它，以确定 CGRPB 是否抑制 ILC2 功能。 通过一系列ELISA、免疫组化等技术验证了这一假设，得出了以下结论：CGRPB 可抑制 ILC2 在肺部产生的 2 型细胞因子和过敏性肺部炎症（图 5）。
接下来，研究人员假设将 JAK1 GOF 特异性递送至肺部神经支配神经元会抑制过敏性肺部炎症。 将逆行腺相关病毒 （A**） 和共表达 CRE 重组酶的人 JAK1 GOF 变体引入 ROSA26STOPFLOX-TDTOMATO 小鼠，并攻击它们气道中的链格孢菌过敏原。 很明显，过敏性肺部炎症可以通过逆行病毒递送和将人JAK1 GOF插入感觉神经元来预防人JAK1GOF在肺感觉神经元中的表达可以抑制过敏性炎症。 （图 6）。
这项研究揭示了神经元JAK1在调节神经肽表达和神经炎症方面以前未被认识到的作用。 该研究强调了组织特异性JAK信号传导在哺乳动物系统中的重要性，以及JAK抑制剂在整个疾病谱系中的潜在效用。
通讯作者
brian s.Kim现在是西奈山伊坎医学院的教授。 他的团队是第一个在感觉神经元上发现IL-4受体信号传导的人，也是第一个在感觉神经元中发现JAK1信号传导的人。 2021年，布莱恩·Kim已在Cell杂志上发表**：