肥胖已成为一种世界性的流行病，大大增加了包括 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝和其他心脏代谢异常在内的疾病的发病率。 虽然饮食和运动等生活方式因素在肥胖症的发展和进展中起着重要作用，但科学家们已经了解到，肥胖也与内在代谢异常有关，包括线粒体功能障碍。 由加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员领导的一个国际研究小组现在为肥胖如何影响线粒体提供了新的视角，线粒体是我们细胞中最重要的能量产生结构。
科学家发现，当给小鼠喂食高脂肪饮食时，动物脂肪细胞内的线粒体会分解成更小的线粒体，从而降低它们燃烧脂肪的能力。 该研究的结果还表明，这一过程由单个基因RALA控制，并且在喂食高脂肪饮食的小鼠中缺失该基因可以保护它们免受体重过度增加的影响。
暴饮暴食导致的卡路里超负荷会导致体重增加，并引发代谢级联反应，减少能量燃烧，使肥胖恶化，“研究负责人、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授Alan Saltinge博士说。 “我们发现的基因是从健康体重到肥胖过渡的关键部分。 从本质上讲，RALA 的慢性激活似乎在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面起着关键作用。 通过了解这种机制，我们离开发靶向**又近了一步，该药物可以通过增加脂肪燃烧来解决体重增加和相关的代谢功能障碍。
Saltiel及其同事在Nature Metabolism上发表了一篇题为“Obesity leads to mitochondrial fragmentation and dysfunction of white adipocytes due to RALA activation due to rala activation”的论文。
肥胖症影响了美国40%以上的成年人，当身体积累多余的脂肪时就会发生，这些脂肪主要储存在脂肪组织中。 脂肪组织通常通过缓冲重要器官和提供绝缘来提供重要的机械优势。 它还具有重要的代谢功能，例如释放激素和其他细胞信号分子，指示其他组织燃烧或储存能量。
在肥胖等热量失衡的情况下，脂肪细胞燃烧能量的能力开始衰竭，这也是肥胖患者难以**的原因之一。 这些代谢异常是如何开始的，是围绕肥胖的最大谜团之一。
为了回答这个问题，Saltiel及其同事仔细研究了肥胖与脂肪细胞中线粒体之间的联系。 “线粒体功能障碍是人类和啮齿动物肥胖，胰岛素抵抗和脂肪肝的特征，”该团队写道。 “虽然线粒体在健康的脂肪细胞中起着重要的代谢作用，在产热过程中氧化燃料以产生ATP和热量，但肥胖个体的线粒体功能受损; 然而，是什么驱动了线粒体损伤，以及它如何导致肥胖及其许多并发症，仍然未知。
在他们报告的研究中，研究小组给小鼠喂食高脂肪饮食，并测量了这种饮食对动物白色脂肪细胞线粒体的影响。 他们发现了一个不寻常的现象。 在吃了高脂肪饮食后，小鼠的一些脂肪组织中的线粒体被分割，形成许多较小的、无效的线粒体，燃烧的脂肪更少。
他们还发现，这种代谢效应是由一种叫做RALA的单一分子的活性驱动的。 "...我们发现，高脂肪饮食（HFD）喂养导致雄性小鼠腹股沟白色脂肪细胞的线粒体碎片化，导致氧化能力降低，这一过程依赖于小GTP酶RALA，“该团队继续说道。 “HFD后，白色脂肪细胞中的RALA表达和活性增加。 ”
RALA 具有许多功能，包括在线粒体发生故障时帮助分解线粒体。 该团队的研究表明，当这种分子过度活跃时，它会干扰线粒体的正常功能，引发与肥胖相关的代谢问题。 “从本质上讲，RALA的慢性激活似乎在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面起着关键作用，”Saltiel说。 通过了解这种机制，我们离开发靶向**又近了一步，该药物可以通过增加脂肪燃烧来解决体重增加和相关的代谢功能障碍。
作者进一步指出，“因此，RALA的慢性激活通过将线粒体动力学的平衡转向过度裂变，导致体重增加和代谢功能障碍，在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面起着关键作用。
研究人员还表明，通过删除RALA基因，他们能够保护小鼠免受饮食引起的体重增加。 “RALA缺失的这些有益作用是由HFD诱导的白色脂肪细胞喂养小鼠中线粒体裂变增加的逆转驱动的，”该团队解释说。
进一步的研究表明，小鼠中受RAIA影响的一些蛋白质与与肥胖和胰岛素抵抗相关的人类蛋白质相似，这表明类似的机制可能正在驱动人类肥胖。
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