作者： seacat
NRG1融合它是一种罕见但广泛分布的基因变异，发生在不同类型的实体瘤中，肺癌中NRG1融合的发生率约为03%，免疫**效果不好，也缺乏靶向药物。 NRG1 融合通常是孤立的驱动因素，但也可能是 EGFR-TKI 和 ALK-TKI 抗性基因。
肺癌阿法替尼对NRG1融合有一定的疗效，近年来，通过融合抗HER3 HER2的单克隆抗体NRG1取得了一些进展目前已经有两种类型的单克隆抗体： Seribantumab 和 Zenocutuzumab （MCLA-128） 已获得美国食品药品监督管理局 （FDA） 的快速通道资格，用于治疗经历的 NRG1 融合实体瘤，两者对 NRG1 融合非小细胞肺癌的客观缓解率均超过 30%。 NRG1 融合的单独 DNA 测序很容易被遗漏，而 RNA 测序相对更可靠。
NRG1融合在非小细胞肺癌中的应用
NRG1融合在肺癌中的发生率约为03%，其中肺腺癌发病率为026%，肺鳞状细胞癌发病率为021%，与一种罕见的腺癌粘液性腺癌相比，NRG1融合的发生率更高，为7%。
图 1 不同实体瘤类型中 NRG1 融合的发生率，肺癌为绿色。
由于NRG1融合肺癌的罕见性，全球范围内需要收集数据进行研究。 全球 ENRGY1 登记处是一个由欧洲、亚洲和美国 9 个国家的 22 个中心组成的联盟，收集了 2018 年 6 月至 2020 年 2 月经病理证实的 NRG1 融合阳性肺癌患者的数据，使用下一代测序 （NGS） 和荧光原位杂交 （FISH） 分析 DNA 和/或基于 RNA 的数据。
结果显示，NRG1融合阳性肺癌患者110例，其中57%为从不吸烟者，57%为粘液性腺癌，43%为非粘液性癌，6%为非转移性表型为主。 NRG1融合在RNA检测中的检出率为74%。
铂类双药和紫杉烷类（铂类双药**）化疗的客观缓解率较低，分别为 13% 和 14%，中位无进展生存期分别为 5%8 个月和 40 个月。
跟NRG1融合肺癌PD-L1表达低（28%），肿瘤突变负荷低（中位数：0。9 mut MB） 免疫表型一致性化疗联合免疫**和单药免疫**的抗肿瘤活性较差，客观缓解率分别为0%和20%中位无进展生存期为 33 个月和 36个月。 阿法替尼的客观缓解率为：（无论融合类型如何），中位无进展生存期为2.8个月
NRG1 与 HER2 和 HER3 融合
与NRG1融合的基因称为伴侣基因，CD74是NRG1融合最常见的伴侣基因，除了CD74之外，还有很多罕见的伴侣基因，这里就不再赘述了。
当NRG1基因融合时，会产生过量的NRG1蛋白，这是一种EGF样生长因子，那么谁会接受这些NRG1蛋白呢？ 它是细胞表面的HER3蛋白，HER3蛋白在接收NRG1蛋白时会被磷酸化，NRG1蛋白被激活，所以HER3蛋白被激活，不能单独工作，它也要拉它的好兄弟HER2蛋白，两个兄弟手拉手，肩并肩， 即形成 HER2 和 HER3 的二聚体。一旦二聚体形成，它就可以向下游信号通路发出命令，使肿瘤细胞得以存活和增殖。
通过了解NRG1邪恶的过程，我们知道要对付NRG1融合，没有必要直接靶向NRG1基因，而是要对付HER3或HER2来破坏NRG1蛋白的促癌作用。
不难理解为什么阿法替尼有一定的疗效，因为阿法替尼是一种泛EGFR抑制剂，EGFR（HER1）和HER2可以抑制，野生型HER2也可以被抑制（缺点是不良反应较大）。 目前，一些在处理NRG1融合的研究上取得快速进展的药物也是一些HER3 HER2单克隆抗体。
图2 NRG1融合产生EGF样生长因子，与HER2 HER3二聚体结合，激活下游信号通路。 靶向 HER2 和 HER3 的各种 TKI、单克隆抗体和 ADC 都是具有潜在 ** NRG1 融合的药物。
Seribantumab**NRG1融合非小细胞肺癌，客观缓解率为39%。
司瑞班单抗是一种靶向HER3的单克隆抗体，可以通过与HER3先发制人结合，将NRG1阻断在门外，不能与HER3接触，因此自然不能起到促进癌症的作用。
在 2023 年 AACR 大会上报告了 seribantumab**nrg1 融合实体瘤（称为 Crestone）的 II 期研究结果包含在治疗中，但未接受 ERBB 治疗（是HER家族的名字）。针对**（队列 1）的 NRG1 融合患者，而接受过 ERBB 靶向**的患者被纳入探索性队列 2，具有 NRG1 以外的遗传变异的患者被纳入探索性队列 3。
疗效数据仅在队列 1 中提供每周一次剂量 3 g 的患者，而安全性数据包括所有三个队列中的所有患者。
共纳入51例患者，包括非小细胞肺癌（NSCLC，n=30）、胰腺癌（PDAC，n=6）、胆汁性胆管癌（CCA，n=6）、乳腺癌（n=4）等（n=5）; 鉴定出 15 种不同的 NRG1 融合伴侣，其中 CD74 （22%） 和 SLC3A2 （16%） 最常见。
在队列 1 中，30 例患者每周接受 3 g 剂量，客观缓解率 （ORR） 为 36%，疾病控制率 （DCR） 为 95%，总缓解持续时间 （DOR） 为 14 至 172个月。 其中NSCLC患者的ORR为39%，DCR为94%。
安全方面最常见的**相关不良事件（20%）是腹泻（41%）、疲劳（29%）、皮疹（24%）和恶心（22%）。 4 例患者 （8%） 出现 3 次 4 级 trae; 没有 5 级 trae（即死亡）。
seribantumab**nrg1融合NSCLC等实体瘤已显示出可观的疗效，但2023年2月开发seribantumab的公司Elevation Oncology宣布将暂停单独开发seribantumab，以减少公司开支。
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双靶点zenocutuzumab**NRG1融合NSCLC，阿法替尼耐药性也有效
Zenocutuzumab （MCLA-128） 是一种靶向 HER2 和 HER3 的双靶点单克隆抗体。 双靶的作用是，如果不能先堵住HER3的门，也可以堵住HER2，防止HER2和HER3形成二聚体，当然，如果同时堵住HER2和HER3会更好。
此外，MCLA-128 作为一种单克隆抗体，它还会吸引免疫细胞攻击与其结合的肿瘤细胞，这被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC）。 ADCC是单克隆抗体的间接抗肿瘤作用。
图3 zenocutuzumab（MCLA-128）效果示意图。
2023年ESMO大会报告了MCLA-128**治疗的NRG1融合NSCLC的I期临床试验结果。
对 79 名患者进行了疗效分析，包括：51%是亚洲人患者既往接受过**治疗包括：铂类化疗（72%）和阿法替尼（11%）。 此外，15%的患者没有接受**。 在疾病组织学方面，%和1%的患者分别患有腺癌、浸润性粘液性腺癌、鳞状细胞癌和低分化癌
最常见的 NRG1 融合伴侣基因是 CD74 （57%）、SLC3A2 （22%）、SDC47 （9%） 和 CDH12 （3%）。 大多数NRG1融合是通过RNA测序（81%）鉴定的，其次是DNA测序（14%）。
截至数据截止日，25%的患者仍在研究中**; 73%的患者因疾病进展而停药，1例患者因其他原因停药。 中位药物暴露时间为74个月（范围：0。3-36.2）。
在功效方面，ORR 为 372%29例患者达到部分缓解（PR），30例患者病情稳定（SD），12例患者病情进展（PD），疾病控制率（DCR）为615%。阿法替尼治疗的8例患者中，PR3例，SD4例，PD1例。
中位起效时间为18个月中位缓解持续时间（DOR）为149个月（95% ci，7.4-20.4）。
图 4 MCLA-128** 肿瘤变化的瀑布图，三角形代表接受阿法替尼治疗的患者，T 形表示仍在接受**的患者。
图 5 MCLA-128** 持续时间和 DOR 曲线。
安全方面与 MCLA-128 相关的最常见的**经期出现的不良反应（TEAE）为腹泻（任何等级，61%; 3 4级，6%），输液相关反应（17%; 0%）、疲劳（19%; 0%）、恶心（8%; 1%）、呕吐（6%; 1%）、贫血（4%; 1%）、便秘（3%; 0%），丙氨酸转氨酶（ALT; 3%;1%），天冬氨酸转氨酶（AST; 3%;1%）食欲下降（3%; 1%）、腹痛（2%; 1%）、呼吸困难（1%; 0%）、谷氨酰转肽酶（GGT; 1%;1%）和血小板计数减少（1%; 1%））、高尿酸血症（1%; 1%））、菌血症（1%; 1%）和超氨基转移（1%; 1%)。
未观察到 5 级 TEAE（即死亡），也没有患者因 TEAE** 而停止。
NRG1融合的检测
从上述两项研究中可以看出，大多数入组患者通过RNA测序鉴定NRG1融合，而DNA测序相对较少。 这是由于聚变结构的复杂性和多样性以及NRG1的大内含子区域单NGS DNA测序可能会遗漏一些NRG1融合，这意味着RNA测序在检测NRG1融合方面可能比DNA NGS更可靠
由于nrg1的稀有性、RNA测序的高成本**以及对样本的高质量要求，直接通过RNA测序找到nrg1并不划算。 更经济的方法可能首先通过免疫组化（IHC） 检测磷酸化的 HER3，因为磷酸化的 HER3 与 NRG1 融合有很好的对应关系。 如果检测到 HER3 磷酸化和 RNA 测序以确定是否存在 NRG1 融合。 然而，IHC初筛方法也有局限性，因为检测HER3磷酸化蛋白需要相对新鲜的肿瘤组织样本，并且很难从晚期疾病患者身上采集样本。
一般来说，它物有所值，即NGS DNA、RNA一起，如果有新鲜的组织样本，可以先用IHC检测磷酸化的HER3，没有兔不散鹰（RNA测序）。
总结
NRG1融合罕见，目前尚无获批靶点**，免疫**效果较差对于NRG1融合患者，最容易获得的靶向药物是各种口服HER2-TKI，如阿法替尼、吡咯替尼和奈拉替尼，这些TKI可能有一定的效果。 靶向HER3 HER2的单克隆抗体已进入临床研究阶段，疗效明确，不受既往TKI**的影响，但这些单克隆抗体尚未在中国进行研究，未被普通患者使用。
为此，我们还可以考虑靶向HER2已上市帕妥珠单抗和曲妥珠单抗或靶向 HER2 的 ADC，例如 T-DM1、T-DXD。 NRG1融合也不容易检测，NGS DNA容易漏检，RNA测序更可靠，但**也更高; IHC 价格低廉，但需要新鲜的肿瘤组织样本。
引用
1、 lucia anna muscarella，nrg1 fusions in non-small cell lung cancer: a narrative review on biology, detection and therapy.
doi: 10.21037/pcm-23-2
2、 alexander drilon, et al. clinicopathologic features and response to therapy of nrg1 fusion-driven lung cancers: the enrgy1 global multicenter registry.
doi: 10.1200/jco.20.03307
3、 tejas patil et al. abstract ct229: crestone: a phase 2 study of seribantumab in adult patients with neuregulin-1 (nrg1) fusion positive locally advanced or metastatic solid tumors.
4、a. schram,et al. 1315mo durable efficacy of zenocutuzumab, a her2 x her3 bispecific antibody, in advanced nrg1 fusion-positive (nrg1+) non-small cell lung cancer (nsclc).
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