肿瘤细胞代谢中产生的大量乳酸成为“首当其冲的帮助肿瘤细胞逃避化疗药物的杀伤,导致化疗耐药性”。
北京时间今天(12月21日)0:00,同济大学医学院附属东方医院袁健教授课题组在国际顶级学术期刊《细胞》上发表了这一重要研究成果。,**标题为“mre11乳酸化同源重组修复的代谢调节”。
这一重要发现为肿瘤代谢与DNA损伤修复的关系提供了新的理论依据,也为克服肿瘤耐药性提供了潜在的靶点和策略
研究团队发现,乳酸通过诱导泌乳来促进同源重组修复(HR),泌乳是DNA损伤修复的关键蛋白meio**重组蛋白11(MRE11),导致化疗耐药性的分子机制和生物学作用。
肿瘤耐药性是导致肿瘤衰竭的主要因素之一,解决肿瘤耐药性是提高肿瘤疗效的关键。 为了阐明肿瘤耐药的分子机制,研究团队首先分析了癌症基因谱数据库,发现催化乳酸产生的关键代谢酶乳酸脱氢酶A的低表达与HR下调显著相关,提示乳酸或哺乳期修饰可能参与HR的调控。 进一步的研究发现,增加细胞的泌乳水平可以促进HR修复,导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
在分子机制方面,研究小组发现,MRE11是一种在启动DNA末端切割和同源重组修复中起重要调控作用的核酸酶,可以在乙酰转移酶CBP的催化下进行强烈的泌乳修饰。 通过筛选和质谱分析,证实K673是MRE11哺乳期修饰的位点。 此外,还发现高水平的mre11 k673哺乳修饰促进了mre11与DNA的结合,从而促进了DNA末端切割和同源重组修复,导致化疗耐药性。 特异性小分子肽靶向抑制MRE11 K673的哺乳修饰,可显著增强铂类或PARP抑制剂化疗药物对肿瘤的杀伤作用。 这些结果表明:抑制MRE11 K673的哺乳期修饰是提高化疗疗效的潜在策略。
通常本研究揭示了MRE11蛋白哺乳期修饰在代谢介导的肿瘤耐药性中的关键作用,为靶向DNA修复联合化疗**肿瘤提供了新的理论基础和潜在靶点。
同济大学为第一完成单位,袁健教授为唯一通讯作者,同济大学医学院副教授陈玉萍、博士后吴金环为论文第一作者。 课题组先后与中科院上海药物研究所谭敏佳教授课题组、中国医学科学院北京协和医学院药物生物技术研究所李珂教授课题组、北京大学王佳栋教授课题组、朱卫国教授课题组、深圳大学徐兴志教授课题组开展合作。 本研究得到国家自然科学委员会杰出青年学者计划、重大专项、科技部国家重点研发专项的支持。
袁健教授课题组一直致力于DNA损伤与肿瘤的研究,不断探索肿瘤代谢异常与DNA损伤修复、肿瘤发生发展之间的相关性,深入研究新型DNA修复蛋白及其分子机制和生物学功能。 近年来,团队在Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Molecular Cell、Science Advances等国际知名期刊上发表了多项关于DNA损伤反应不平衡介导肿瘤发生发展的重要研究成果。
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*:医疗。
编辑:范宗新。
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