背景：
少突胶质细胞瘤是弥漫性浸润性胶质瘤，具有 IDH 突变和染色体臂 1p 和 19q 共缺失。 过去，一些病例报告和小型研究描述了由少突胶质细胞瘤引起的具有肉瘤特征的胶质瘤，即所谓的少突胶质细胞瘤。
在 2021 年版的 WHO 中枢神经系统肿瘤分类指南中，定义了三种类型的胶质瘤：IDH 突变伴 1p 19q 共缺失的少突胶质细胞瘤、IDH 突变星形细胞瘤和 IDH 野生型胶质母细胞瘤。 其中，少突胶质细胞瘤是较低级别的胶质瘤，分为WHO2级和3级两个等级，不再推荐使用“间变性少突胶质细胞瘤”一词。 WHO 3 级在组织学上定义为有丝分裂**和/或微血管生成活跃。 此外，对于组织病理学分级不明确的少突胶质细胞瘤，建议评估 CDKN2A B 状态，如果 CDKN2A B 纯合缺失，则为 3 级。
与 IDH 突变的星形细胞瘤相比，少突胶质细胞瘤通常表现出 ATRX 的保留表达，并且没有 p53 积累，这与这些基因中没有突变相对应。 此外，少突胶质细胞瘤表现出典型的 DNA 甲基化特征，整体 DNA 甲基化程度高。
与 IDH 突变型星形细胞瘤相比，少突胶质细胞瘤显示出独特的组蛋白修饰模式，组蛋白 H3 （H3K27Me3） 的赖氨酸 27 未表达三甲基化。 在所有**弥漫性胶质瘤中，少突胶质细胞瘤预后最好，接受联合放化疗的患者中位总生存期超过14年。
肉瘤特征在胶质瘤中很少见，最常见于胶质肉瘤，胶质肉瘤现在被认为是 IDH 野生型胶质母细胞瘤的一种变体。 然而，肉瘤样分化也可能罕见地发生在其他神经胶质肿瘤中，但与特定的分子或临床特征无关。
Rubinstein 于 1972 年首次描述了一种伴有肉瘤病灶的少突胶质细胞瘤。 形态学时代的一些病例报告证实了这种所谓的"少突胶质细胞瘤"它由少突胶质细胞瘤发展而来。 据推测，这些肿瘤中的肉瘤成分是恶性转化的内皮细胞或血管周围成纤维细胞，继发于少突胶质细胞瘤。
后来的病例报告还包括这些肿瘤的 1p 19q 信息，有时甚至是 IDH 状态，当时大多被称为“少突胶质细胞瘤”。 世界卫生组织分类将肉瘤区描述为 3 级少突胶质细胞瘤的罕见形态。
Rodriguez 等人收集了迄今为止最大的队列，包括 7 种具有平滑肌肌动蛋白 （SMA） 表达的少突胶质炎和肉瘤成分。 自 2007 年进行该研究以来，未评估 IDH 状态，仅在 5 例少突胶质细胞瘤中检测到 1p 19q 共缺失。 一份病例报告还证实，与原发性少突胶质细胞瘤相比，继发性肉瘤可以持续监测 IDH 突变，但没有 1p 19q 共缺失。 相比之下，其他三份病例报告记录了具有 1p 19q 共缺失的继发性肉瘤成分以及稳定的 IDH 突变状态。
在这里，Abigail 等人报告了来自 23 名患者的 24 例少突胶质细胞瘤（其中 12 例为配对原发性少突胶质细胞瘤）。 对这些肿瘤和一些已知分子亚型的神经胶质瘤的甲基化测序数据的T-SNE分析表明，具有肉瘤样特征的少突胶质细胞瘤显示出独特的DNA甲基化谱，将这些肿瘤与其他脑肿瘤（包括IDH突变神经胶质瘤）清楚地区分开来，并具有侵袭性病程。
少突胶质细胞瘤的特征
1.具有独特的DNA甲基化特性
通过基于DNA甲基化特征的T-SNE分析，研究人员证实了少突胶质细胞瘤DNA甲基化谱的独特性，少突胶质细胞瘤与其原发肿瘤、常规少突胶质细胞瘤、IDH野生型胶质母细胞瘤、高低级别幕上和幕下IDH突变星形细胞瘤以及原发性错配修复缺陷IDH突变星形细胞瘤显著分离（图1）。 与少突胶质细胞瘤相比，少突胶质细胞瘤不同甲基化位点的平均DNA甲基化水平显著降低，而MGMT启动子在所有病例中均甲基化。
图1少突胶质细胞瘤在表观遗传学上是不同的。 基于DNA甲基化的T-SNE分析（少突胶质细胞瘤24个原发肿瘤，少突胶质细胞瘤12个原发肿瘤，166个参照病例），每个点代表一个单独的肿瘤样本。 RTK，受体酪氨酸激酶;WT，野生型。
2.组织学表现为网状纤维广泛存在，p53积聚，H3K27Me3再获得，Olig2缺失。
在组织学上，大多数诊断为少突胶质细胞瘤（9,24,38%）或间变性少突胶质细胞瘤（8,24,33%）。 胶质肉瘤2例，间变性星形细胞瘤2例，间变性星形细胞瘤合并肉瘤1例，胶质母细胞瘤1例，平滑肌肉瘤1例（表1）。
表1少突胶质胶质细胞瘤的临床病理数据。
所有样本均显示肉瘤特征（图2）。 使用Gomori网状染色，在所有病例中都可以看到嵌入密集网状纤维网络中的单个或小群肿瘤细胞（图2E，F）。 肿瘤细胞呈纺锤形，细胞核通常呈液泡状任一上皮，具有突出的核仁（图2b，c，g）。 蚕丝**活跃，假性乳糖坏死常见。 周围实质的病例显示相对明确的肿瘤，而不是弥漫性侵袭性生长。
图2少突胶质细胞瘤的组织学和免疫组织化学染色。 （a） 患者 3 的原发肿瘤;（b） 患者 3 的少突胶质细胞瘤;（c） 少突胶质细胞瘤 16 患者的 HE 染色显示高度间变性肿瘤细胞;患者 3 少突胶质细胞瘤的 Gomori 网状染色显示网状纤维局限于血管 （D），广泛存在于少突胶质细胞瘤和肿瘤细胞之间 （E）。（f） 患者 16 的肿瘤细胞群也嵌入网状纤维中;患者 8 表现为少突胶质细胞瘤 （G），肿瘤细胞核显示 p53 （H） 高表达和 H3K27Me3 蛋白 （I） 表达。（j） GFAP基本上不表达;（k） 大部分GFAP表达;（i） OLIG2 蛋白缺失。
在1例病例（患者3）中，少突胶质细胞瘤的常规区域没有肉瘤特征，与肉瘤区域明显区分开来。 BRI ki67 为 10% 至 80%，平均为 409%。除一个例外，所有少突肉瘤的 IDH1-R132H 均呈阳性。 在所有病例中都保留了ATRX表达。 除一个样本外，其余肿瘤（11、12、917%），这在原发性少突胶质细胞瘤中不存在（图2h）。
有趣的是，除了 1 个，所有少突胶质细胞瘤 （10， 11， 90.）9%） 大量表达核 H3K27Me3（图 2i），而原发性少突胶质细胞瘤中缺失 （4， 4）。
GFAP 和 OLIG2 在所有原发肿瘤中均呈阳性表达 （10 10），其中 1 例显示阳性和阴性细胞的混合，其余病例广泛阳性。 少突胶质细胞瘤是 olig2 阴性的，除了一例阳性和阴性细胞混合 （13， 14）。 GFAP在少突胶质细胞瘤中表达多种（图2J，K）。
3. 1p 19q双缺失可能丢失，但保留了拷贝数中性的1p 19q杂合性缺失。
与常规少突胶质细胞瘤一样，所有原发病灶均显示完全的 1p 19q 共缺失。 然而，4例少突胶质细胞瘤失去了原发肿瘤中存在的1p 19q共缺失（图3A，B）。
1例少突胶质细胞瘤第5次**显示不完全的1p 19q共缺失，但原发肿瘤的标本不足，无法直接比较。 为了进一步剖析少突胶质细胞瘤的染色体状态，研究人员使用单核苷酸多态性 （SNP） 阵列分析了六对原发性少突胶质细胞瘤和**少突胶质细胞瘤。 结果证实，所有原发性少突胶质细胞瘤和 3 例少突胶质细胞瘤均有 1p 19q 共缺失。 最重要的是，所有 3 例没有 1p 缺失的少突胶质细胞瘤都表现出 B 等位基因频率的等位基因不平衡，没有 log-r 缺失或不完全缺失，表明拷贝数中性 （CN） 杂合缺失 （LOH）（图 3C）。
图3少突胶质细胞瘤可能失去 1P 19q 缺失，但保留染色体中性杂合缺失。
在没有缺失的少突胶质细胞瘤 19q 中，CN-LOH 也存在于 19q 中。 进一步分析表明，原发性少突胶质细胞瘤与**少突胶质细胞瘤之间1P SNP的B等位基因频率高度相关，与克隆关系一致。 值得注意的是，3 6 中的少突胶质细胞瘤显示四倍体基因组，而所有原发性少突胶质细胞瘤都是二倍体。 有趣的是，每 6 个少突胶质细胞瘤中就有 5 个显示超过 1 个 1p 染色体拷贝，这是少突胶质细胞瘤的典型特征。 少突胶质细胞瘤表现为 3 个相对 1p 缺失拷贝或 2 个拷贝和四倍体背景中的 CN-LOH。
4.常伴有6q缺失和CDKN2A B缺失
少突胶质细胞瘤表现出高频率的染色体 6q 丢失 （50%），这在少突胶质细胞瘤中未检测到，仅在一个原发性肿瘤亚克隆中检测到（图 4）。
单体 3 和 18 分别见于 30% 和 40% 的少突胶质细胞瘤，但在少突胶质细胞瘤中不存在或罕见。 与原发病灶相比，9P 的 CDKN2A B 位点缺失显着增加 （20 24， 83% vs. 3 12， 25%， p=0.）。000593）。CDKN2a B的缺失主要是纯合缺失（15,24,63%）。 值得注意的是，在两例少突胶质细胞瘤的原发性少突胶质细胞瘤中，CDKN2A B 的杂合缺失不存在。 总体而言，与少突胶质细胞瘤相比，少突胶质细胞瘤具有更高的拷贝数变化频率（p = 0。029），尤其是染色体丢失增加。扩增基因较少，患者 23 肿瘤中的 YAP1 扩增是该队列中唯一检测到的癌基因扩增。
图4少突胶质细胞瘤具有不同的拷贝数特征。 （A）少突胶肉瘤（24例）中，CDKN2A B纯合缺失和染色体6q缺失常见，少数例未观察到1p 19q缺失。 少突胶质细胞瘤原发肿瘤（12例，b）的拷贝数谱与常规少突胶质细胞瘤（21例，c）相似。
5.蛋白质组显示平滑肌分化。
根据 WHO 分类，少突胶质细胞瘤是 3 级少突胶质细胞瘤的组织学类型。 为了更好地了解两者之间的关系，研究人员使用液相色谱-偶联质谱 （LC MS） 对 9 例少突胶质细胞瘤和 10 例常规 CNS WHO 3 级少突胶质细胞瘤进行了深入的蛋白质组学分析。 差异蛋白丰度分析显示，896 种蛋白差异显著，其中 540 种蛋白上调，356 种蛋白下调（图 5a）。 主成分分析和无监督分层聚类将少突胶质细胞瘤和3级少突胶质细胞瘤的蛋白质组清晰地分开（图5B，c）。 在少突胶质胶质细胞瘤中，前 10 种上调蛋白（TAGLN、AHNAK、DES）中有 3 种是肌肉或平滑肌特异性蛋白，而 ACTA2（通常称为平滑肌肌动蛋白，SMA）在所有少突胶质胶质细胞瘤中上调，但 1 种除外。 此外，平滑肌标志蛋白cald1在所有少突胶质细胞瘤中始终上调。 鉴于 SMA 和 Cald1 在诊断中的广泛使用，这些标志物随后被免疫组织化学处理，尽管其他蛋白质差异更大。 与液相色谱耦合质谱法的结果相对应，除一个样品外，其他所有样品（7,8,87。5%） 的 SMA 免疫组化确实呈阳性，Cald1 在所有样本中至少呈局灶阳性 （10， 10）（图 5D）。综上所述，这些数据表明，至少部分平滑肌分化在少突胶质细胞瘤中很常见。
图5少突胶质细胞瘤具有高度特异性的蛋白质组，具有平滑肌分化。 火山图显示少突胶质细胞瘤和常规 3 级少突胶质细胞瘤之间的调节蛋白存在显着差异。 使用数据集中 500 个变异性最强的蛋白质进行主成分分析 （b） 和无监督分层聚类 （c），以区分少突胶质细胞瘤和常规 3 级少突胶质细胞瘤。 D 热图显示少突胶质胶质细胞瘤（左）中平滑肌特异性蛋白的上调，免疫组化证实了少突胶质肉瘤（右）中 Cald1 和 ACTA2 （SMA） 的表达。
6. Nf1 经常丢失，获得 Yap1 表达
对已知或疑似癌症驱动因素的分析确定了 36 种差异蛋白。 考虑到仅与抑癌蛋白相关的下调和仅与致癌蛋白相关的上调，研究人员确定了 13 种特别感兴趣的蛋白质（图 6A）。 NF1和Stag2是最明显的下调候选基因，具有良好的抑癌功能。 从少突胶质细胞瘤中上调的 4 种可能的促肿瘤蛋白中，YAP1 成为最有趣的候选蛋白，因为它在不同类型的癌症（包括肉瘤）中作为肿瘤驱动因素的既定作用。 为了证实这些发现，研究人员使用免疫组化来评估肿瘤细胞中蛋白质的患病率。
尽管 stag2 的免疫组化没有提供肿瘤细胞表达完全丧失的证据，7， 11 （63.）6%）少突胶质细胞瘤显示肿瘤细胞特异性NF1表达缺失（图5B）。相比之下，NF1 保留在原发病变的常规少突胶质细胞瘤中 （9 9） 和 20 20。
YAP1 在 10 11 例 （91%） 少突胶质细胞瘤的肿瘤细胞质和细胞核中呈强烈而广泛的阳性（图 6B），而 20 例常规少突胶质细胞瘤中只有 1 例 （5%） 显示 YAP1 染色，只有一部分肿瘤细胞呈阳性。 有趣的是，在存在常规少突胶质细胞瘤区域的情况下，YAP1的表达严格局限于肿瘤的肉瘤部分。
图6少突胶质胶质肉瘤通常丢失 NF1 并获得 YAP1 表达。 少突胶质细胞瘤中选定癌蛋白的热图显示肿瘤抑制因子下调（绿色矩形）和癌蛋白上调（红色矩形）。 b 免疫组化结果显示，少突胶质细胞瘤中NF1的表达保持不变，YAP1的表达不存在，而少突胶质细胞瘤中YAP1的表达较强，NF1的表达消失。
7、IDH、TERT启动子、FubP1、CIC、NF1、TP53均有突变
我们对来自 13 种少突胶质细胞肉瘤和 6 种前体肿瘤的 171 个频繁突变的基因进行了测序。
除1例为IDH1（R132H）突变外，除1例为IDH2（R172W）突变外，其余均为IDH1（R132H）突变。 11 13 份样本中检测到热点 TERT 启动子突变，5 13 份样本中检测到 FUBP1 突变，4 13 份样本中检测到 CIC 突变，与常规少突胶质细胞瘤相似。
在13个样本中的2个样本中检测到NF1突变。 外部报告显示，患者 18 的肿瘤中还有一个额外的 NF1 无义突变，这也表现为免疫组化导致的 NF1 丢失。 详细的CNV分析显示，6 24例（25%）少突胶肌肉瘤中不存在NF1位点，其中3例为纯合子，3例为杂合子（表2）。
表2少突胶质细胞瘤的分子数据。
1例少突胶质细胞瘤携带热点PIK3CA（E542K）突变，但未检测到致病性Notch1突变。 TP53 的致病性突变存在于 2 例少突胶质细胞瘤中。 患者 16 在患少突胶质细胞瘤**之前接受了烷化剂，他的肿瘤高度突变，每百万碱基中有 59 个突变。 除2个MSh2无义突变外，还有2个TP53无义突变、3个NF1错义变异和1个NF1剪接变异，NF1蛋白丢失。 对4例少突胶质细胞瘤标本进行全转录组测序，未发现已知或**基因融合。
8.常继发于少突胶质细胞瘤，临床病程具有侵袭性。
少突胶质细胞瘤患者的中位年龄为 50 岁（范围 24-79 岁），该队列中女性 8 例，男性 15 例（性别比 1：1）。9）。除了最初诊断为少突胶质细胞瘤的 12 例少突胶质细胞瘤的 DNA 甲基化谱外，已知有 6 例患者在发生少突胶质细胞瘤之前患有胶质瘤。 10 例患者在发生少突胶质细胞瘤之前接受了放疗和/或化疗，9 例患者在切除先前的胶质瘤后未接受任何**。 有趣的是，少突胶质细胞瘤的初始诊断与少突胶质细胞瘤的表现之间的时间跨度差异很大，从 1从2岁到32岁不等（图7a）。 值得注意的是，少突胶质细胞瘤是三名患者的首发表现。 对 17 例患者进行了生存分析。
在病程中发生少突胶质细胞瘤的患者的中位总生存期约为11年（图7B）。 少突胶质细胞瘤发生后的中位总生存期为25年。 由于队列中的大多数病例是首次**，因此少突胶质细胞瘤患者的中位生存期确定为 18年。 与最近的文献数据相比，第一个 IDH 突变胶质瘤后的中位生存期为 8在 3 年时，这似乎显着缩短，这可能是由于该队列中的大多数病例是星形细胞瘤。 为了证实这一点，研究人员在海德堡随访了一组少突胶质细胞瘤患者，第一时间进行了第二次手术，并通过组织学和DNA甲基化分析验证了常规3级少突胶质细胞瘤的诊断。 在Kaplan-Meier分析中，首次少突胶质细胞瘤患者的生存率显著低于常规3级少突胶质细胞瘤首次患者的生存率（图7c，p=0。0038）。
图7少突胶质细胞瘤的临床行为。 少突胶质细胞瘤可继发于少突胶质细胞瘤或新发。 少突胶质细胞瘤的总生存期，从首次诊断脑肿瘤的时间点（绿色）和诊断出少突胶质细胞瘤的时间点（红色）计算。 c 3 级少突胶质细胞瘤（绿色）和少突胶质细胞瘤（红色）首次进展后的总生存期。
总结
这些结果表明，少突胶质细胞瘤是一种独特的 IDH 突变胶质瘤，在组织学、表观遗传学、蛋白质组学、分子学和临床特征方面与传统少突胶质细胞瘤不同。 诊断可能基于：（a） 肉瘤组织学;（b） IDH突变;（c） TERT启动子突变和/或1p 19q双缺失;或者，在无法确定病理学的情况下，根据其特征性的DNA甲基化谱。
参考资料： Suwala AK， Felix M， Friedel D， et al oligosarcomas, idh-mutant are distinct and aggressive. acta neuropathol. 2022;143(2):263-281.
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作者通過： Kong Chenchen， Gai Jingjing.
审稿人：盖晶晶、张俊平。
排版：张晶晶。