胚胎发育过程中，在健康 （t**） 和融合 （b**） 主动脉瓣以及健康（对照）和钙化 （c**d）* 瓣膜中由 Notch 通路激活的基因的表达。 在钙化的成人瓣膜、融合的胚胎瓣膜中以及这两种情况下都发现了抑制基因。 **cnic
马德里国家心血管研究中心（CNIC）的一组研究人员已经确定了控制控制心脏瓣膜正确形成并防止其随后钙化的基因活性的分子机制。
该研究结果发表在《循环研究》杂志上，不仅强调了人类心脏形成的途径，还为未来的医学进步提供了线索。 研究协调员José Luis de la Pompa博士是CNIC心血管发育和疾病实验室的细胞间信号转导负责人，他解释说：“通过了解这些基本过程，科学家们离解开人类心脏及其病理学的奥秘又近了一步。
心脏是人体的发动机，其正常功能取决于特殊部位的相互作用。 这些成分之一是心内膜，它是排列在心脏内部的单层细胞，并将心肌与泵送到全身的血液隔离开来。
但这并不是它的唯一功能，“主要作者和研究共同协调员Luis Luna Zurita博士解释说，”心脏的内层产生分子信号，确保心脏在胚胎发育过程中的正确组织和功能。
例如，心内膜在心脏瓣膜的形成中起着至关重要的作用。
为了响应不同的信号，心内膜特定区域的细胞发生转化，获得侵袭性，并在心肌下方的领土上定植，逐渐形成称为瓣膜原基的结构，这些结构逐渐被建模以产生成熟的**心脏瓣膜，“Luna Zurita博士说。
心脏瓣膜是调节流向心脏的单向血流的关键结构。 主动脉瓣是位于左心室和主动脉交界处的四个心脏瓣膜之一。 在大约 1% 的人群中，该瓣膜只有两个瓣叶（二叶主动脉瓣，B**），而不是通常的三个瓣叶（Cripid 主动脉瓣，T**）。
这种二叶瓣更容易恶化并导致许多心血管病变，“de la Pompa 博士解释说。 其中之一是瓣膜钙化，这在这些患者中很常见，但也会影响没有明显瓣膜缺陷的个体。
钙沉积物在主动脉瓣上的积聚会影响其灵活性和功能。 钙化的主要后果之一是瓣膜狭窄，这会限制血液流动并损害心脏的泵血作用，导致需要手术置换钙化的瓣膜。
他们已经确定，心血管发育的许多重要步骤都受到Notch信号通路的调节。 这种高度保守的通路被破坏会导致瓣膜缺陷和瓣膜钙化。
Notch在发育的最早阶段和成年期作用于心内膜。 影响不同Notch通路组分的突变与b**的形成有关。
通过仔细操纵分离的胚胎心内膜细胞中Notch通路的活性，de la Pompa博士的团队能够识别心内膜中激活和抑制该通路的基因程序，区分早期和晚期反应。
为了进一步分析，研究人员需要整合来自多个**的大型数据库。 “大数据在许多领域变得越来越重要，尤其是在生物医学研究中，”Luna Zurita博士说。
在胚胎心内膜细胞中创建了活性基因列表后，Luna Zurita博士将其与de la Pompa博士实验室已经描述的胚胎和心脏中的遗传程序信息进行了比较。 因此，这种比较提供了对胚胎发育过程中成年期瓣膜形成和瓣膜钙化的见解，能够识别关键基因，这些基因的抑制会破坏胚胎中的正常瓣膜形成，与胚胎发育过程中这两个过程密切相关或产生不利影响。
该研究还确定了一组作用于这些基因的调控区域。 Luna Zurita博士解释说，编码蛋白质的基因仅占哺乳动物基因组DNA的1%。 调控区存在于其余 99% 中，负责在特定时间在特定器官中表达的基因。
这意味着，虽然识别基因活性的变化对于理解和**疾病显然是必不可少的，但确定这些基因调控区域的位置同样重要。 通过分析DNA压缩的变化，我们确定了响应Notch通路活性而打开或关闭的区域。
生物信息学分析和先前研究数据库的整合使研究人员能够识别出可能控制心脏瓣膜形成并维持相关基因表达的DNA区域。 此外，该分析还提供了有关负责该控制的分子和信号通路的关键信息。
其中一种已确定的通路是HIPo信号通路，这是一种经过充分研究的通路，在控制细胞**和器官大小方面起着至关重要的作用。 “我们的分析首次揭示了Notch和Hippo通路之间的合作对于心内膜正确参与瓣膜形成是必要的，”de la Pompa博士总结道。
更多信息：Luis Luna-Zurita 等人，对心内膜切迹的协同反应揭示了与河马通路的相互作用，循环研究 （2023）。 doi： 10.1161/circresaha.123.323474