N-甲基-D-天冬氨酸（nmda受体 （nmdar）是一种在中枢神经系统中广泛表达的离子型谷氨酸受体，参与学习和记忆过程。抗NMDAR自身抗体可导致：NMDAR脑炎，这是最常见的自身免疫性脑炎，患者会出现意识模糊、癫痫和自主神经功能障碍。 在疾病的早期阶段，NMDAR自身抗体出现在血液和脑脊液中，这些抗体由短寿命的血浆原始细胞产生，这些血浆原始细胞被记忆B细胞不断分化和更新。 目前的标准**是用利妥昔单抗广泛清除所有CD20+B细胞，但同时去除有益抗体，这可能导致严重的***，如败血症、血栓形成等，因此需要开发新的**。
最近，来自德国柏林夏里特医学院harald pruss跟s. momsen reincke第一作者和共同通讯员研究团队在cell发表在题为chimeric autoantibody receptor t cells deplete nmda receptor-specific b cells品开发了NMDAR特异性嵌合自身抗体受体（NMDAR-CAAR）T细胞，选择性去除抗NMDAR B细胞和致病性自身抗体，准确识别NMDAR脑炎患者产生的NMDAR自身抗体，释放效应分子，增殖并特异性杀伤抗原特异性靶细胞，NMDAR-CAAR T细胞可清除小鼠B细胞中的抗NMDAR，并维持低水平自身抗体，无明显脱靶毒性
NMDAR 是由 2 个 GLUN1 和 2 个 GLUN2 或 GLUN3 亚基组成的异四聚体复合物，大多数 NMDAR 由 2 个 GLUN1 和 2 个 GLUN2 亚基组成。 每个亚基的细胞外部分由氨基末端结构域 （ATD） 和配体结合结构域 （LBD） 组成。 为了研究人类NMDAR自身抗体的表位，研究人员：设计了3种FC的可溶性融合蛋白，其胞外结构域为GLUN1或GLUN2B从NMDAR脑炎患者的脑脊液和B细胞中获取14种单克隆抗体，并测试其结合能力，发现检测到的NMDAR自身抗体均能与NMDAR的胞外结构域结合，13和14可与GLUN1和GLUN2B的ATD结合。 然后他们这些融合蛋白与 CD8 跨膜结构域、4-1BB 细胞内共激活结构域和 CD3 结构域融合形成 NMDAR-CAAR，在Jurkat T细胞中表达，并检测抗体结合能力，发现含有GN2B ATD的CAARs具有更强的NMDAR自身抗体识别能力。
接下来，他们构建了一个 K562 细胞系，该细胞系通过在细胞表面表达单克隆抗 NMDAR IgG 抗体来模拟 B 细胞受体 （BCR）。 为探究NMDAR-CAAR T细胞的功能，在健康人原代人T细胞中转染表达NMDAR-CAAR的慢病毒，与表达抗体的K562细胞共培养16-20 h后检测早期激活标志物CD25和CD69的表达，发现NMDAR-CAAR T细胞可以被自身抗体激活，并可以分泌效应分子
然后，他们测试了NMDAR-CAAR T细胞是否可以杀死靶细胞，并使用荧光素酶实验，他们首先测试了这3种CAARs表达高亲和力抗体003-102，中亲和力抗体008-218和低亲和力抗体007-124和007-142的K562细胞的杀伤表明，所有NMDAR-CAAR都可以有效杀死K562003-102细胞，对于低亲和力和中等亲和力抗体， N1ATDN2BATTD-CAAR的杀伤能力最好。由于NMDAR脑炎患者的血液中也有高水平的NMDAR自身抗体，他们还测试了NMDAR-CAAR在可溶性高亲和力003-102抗体存在下杀死靶细胞的能力，发现它仍然可以有效杀死靶细胞。 由于T细胞的增殖能力对其在体内的功能和持续作用很重要，他们还测试了NMDAR-CAAR T细胞的增殖能力，发现它们在遇到靶细胞时会增殖。
上述实验结果发现，考虑到抗体识别的广度、细胞毒性和增殖能力，N1ATDN2BADD-CAAR是最佳组合，然后他们在小鼠身上进行了实验，发现：N1ATDN2BATTD-CAAR T细胞能有效清除脑内抗体水平，血脑屏障的存在不会导致NMDAR下调或因血脑屏障的存在而导致下丘脑神经元的组织病理学改变，N1ATDN2BATTD-CAAR T细胞可以在与大脑直接接触的解剖结构中检测到， 表明它们可以进入大脑，他们测试了不良反应，在组织病理学水平上没有发现脱靶毒性标志物。
NMDAR-CAAR T 细胞清除抗 NMDAR B 细胞。
总体而言，这项研究揭示了：NMDAR-CAAR T 细胞可以特异性靶向抗 NMDAR B 细胞以清除 NMDAR 自身抗体它为NMDAR脑炎提供了重要依据。