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衰老是一个复杂的生物过程，伴随着基因表达和突变负荷的变化。 在包括人类在内的许多物种中，年长的父亲会从父系传递更多的新发突变;然而，驱动这种模式的细胞基础和细胞类型仍不清楚。
2024年1月12日，洛克菲勒大学赵力团队在Nature Ecology & Evolution上发表了题为“Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline”的研究发现，老年果蝇和年轻果蝇的早期生殖细胞在进入精子发生过程时具有相似的突变负荷，但老年果蝇在精子发生过程中去除突变的能力较差。
在精子形成过程中，旧细胞的突变也可能增加。 数据显示，老果蝇和幼果蝇都有明显的变异倾向。 许多种类的基因在老年果蝇的种系中显示出减数分裂后表达的增加。 晚期精子发生偏倚基因具有比早期精子发生偏倚基因更高的DN DS（非同义替换与同义替换的比率），这支持了晚期精子发生是一种进化创新的假设**。 令人惊讶的是，在年轻生殖细胞中偏倚的基因比在较老生殖细胞中偏倚的基因显示出更高的DN DS。 该研究为种系在新生突变中的作用提供了新的见解。
在动物中，衰老是一个伴随着表型变化的过程。 这些表型变化既包括可观察到的性状，也包括基因表达等中间性状。 衰老不仅影响子孙后代的健康，还影响进化。 随着年龄的增长，他们可能会将更多的新生突变传递给后代。 大多数新突变是从父系种系遗传而来的，并且遗传的突变数量随着父系年龄的增加而增加。 一些研究将过多的父系突变归因于精子干细胞在男性一生中经历的细胞数量增加。 相反，其他报告发现，过多的细胞**与衰老过程中母系与父系突变的比例无关，这表明生活方式、化学物质和环境因素可能导致这种差异。 先前关于年龄对父系基因突变影响的研究通过对父母和后代的测序来推断从头突变。 这些方法非常有用，但它们只能捕获逃避修复机制并最终进入活配子的新生突变，使卵子受精并产生活胚胎。 对雄性种系内的突变和修复动力学知之甚少。
一项研究发现，突变在人类精原细胞中发生频率最低。 然而，在之前的研究中，发现突变负荷在精子发生的早期阶段最高。 这些结果表明，大多数突变发生在生殖系干细胞（GSC）分化之前，并在精子发生过程中被去除。 这些突变是否起源于此？如果是这样的话，来自老年果蝇的种系干细胞比来自年轻果蝇的种系干细胞更容易发生突变。 除了这些突变效应外，已知衰老还会导致其他生殖细胞表型，例如生殖细胞数量的减少和生殖细胞干细胞增殖能力的降低。 GSC微环境也经历了与繁殖力降低相关的化学变化。 事实上，这些表型后果可能与突变有关，因为年轻人的种系突变率与寿命相关。 因此，种系突变率对生物体及其后代都有影响。
突变细胞的比例和突变负荷跨越了不同细胞类型的年轻和老年苍蝇（图来自Nature Ecology & Evolution）。
在之前的一项研究中，研究人员使用单细胞RNA测序（scrna-seq）来追踪果蝇精子发生过程中的种系突变，并发现有证据表明，在精子发生过程中，种系突变的丰度降低。 一些种系基因组维持基因也被发现在GSC和早期精原细胞（最早的雄性生殖细胞）中表达更多。 这一结果与活性DNA修复在雄性生殖系中发挥作用的观点一致。 研究表明，与幼蝇的种系相比，老年果蝇的种系去除新生突变的能力较差。 在整个精子发生过程中，观察到来自老年果蝇的生殖细胞每个RNA分子比来自年轻果蝇的同系物具有更多的突变。 这一发现为雄性种系中年龄依赖性突变负担增加背后的仍有争议的机制提供了新的解释。
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