CAR-T细胞是目前肿瘤领域最有前途的技术，已被广大临床医生和肿瘤患者寄予厚望，具有巨大的临床转化价值，也是医学研究界的热点。 今天，萧恒就带大家了解一下这个**。
在生理条件下，大多数肿瘤细胞表达某些肿瘤特异性或相关抗原（TSA 或 TAA），这些抗原被抗原呈递细胞 （APC） 吞噬并降解成小肽，其中一些与组织相容性复合物（MHC 分子）结合并将它们呈递在 APC 的膜表面。 当某个T细胞的TCR刚好能够与APC细胞表面的MHC-抗原复合物结合时，T细胞在共刺激受体配体（如B7-CD28）的联合作用下被激活和增殖。另一方面，活化的T细胞携带识别肿瘤抗原的TCR，因此它们可以直接识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。
传统的免疫细胞**在体外培养并输回体内以杀死肿瘤细胞。 然而，传统的**免疫细胞以细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）为主，由于缺乏靶向性，疗效较差，提高免疫细胞识别肿瘤的能力是提高免疫细胞杀伤肿瘤能力的关键。 CAR-T细胞朝这个方向重塑。
CAR-T细胞**（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）：嵌合抗原受体T细胞免疫** 通过在T细胞中稳定表达人工设计的CAR分子，赋予T细胞新的肿瘤细胞靶向激活功能，然后将修饰的CAR-T细胞输回患者体内，这些工程化的CAR-T细胞不再受MHC限制， 并且只能通过与靶抗原结合来激活，从而有效地杀死肿瘤细胞。抗体中能识别肿瘤抗原的抗原识别区与能促进T细胞增殖的原始元件偶联在一起，形成嵌合抗原受体，再通过基因转导转染到患者的T细胞中，表达嵌合抗原受体（CAR）。 患者的T细胞被“重新编码”后，与靶细胞接触后可产生大量肿瘤特异性CAR-T细胞，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。
CAR-T的关键在于CAR分子的设计，CAR分子是一种人工工程化的受体分子，可以赋予免疫细胞被特定靶点激活的特异性，从而增强细胞识别抗原信号和激活的能力。 细胞外结构域是单克隆抗体的单链可变片段（SCFV）和铰链结构域。 SCFV 负责识别和结合肿瘤细胞表面的相关抗原 （TAA）。 铰链负责将 SCFV 连接到跨膜结构域 （TM）。 跨膜结构域负责将CAR结构锚定在T细胞膜上，对CAR结构有稳定作用，有证据表明它还可以增强T细胞的活化。 细胞内结构域由两部分组成，一个信号转导结构域和一个或多个共刺激结构域。 信号激活结构域负责激活 T 细胞，这种结构通常是 CD3。 T 细胞活化过程依赖于 CD3 中免疫受体酪氨酸激活基序 （ITAM） 的磷酸化。 除CD3外，一些研究已将免疫球蛋白（Ig）E-结构域的FC受体作为CAR的信号激活结构域，但已发现该结构次优。 然而，仅仅依靠信号激活域中的CD3不足以将T细胞激活到一定水平并维持CAR-T细胞增殖。 共刺激结构域（第一代CAR-T所缺乏）通常起源于T细胞的信号亚基，如来自CD28受体家族（CD28、ICOS）或肿瘤坏死因子受体家族（4-1BB、OX40、CD27）等，其功能是将细胞外结合信号传递到T细胞，引发下游信号级联反应， 为T细胞活化提供第二信号，使T细胞继续增殖和释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。
如今，随着CAR技术的不断创新，CAR已经发展到第五代，其转型方向已经是降低毒性和非特异性抗原识别，提高第一代的安全性，通过刺激CAR-T细胞中记忆表型的增殖、激活和产生来提高效率，为CAR-T细胞发挥最佳作用提供免疫调节
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