近日，清华大学药学院饶廖教授、哈佛医学院魏文义教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘彦龙教授在acta materia medica发表于“protacs targeting epigenetic proteins”本文系统总结了近年来开发的针对表观遗传蛋白的降解剂，并概述了表观遗传蛋白降解剂的新应用。
表观遗传学是在不改变DNA序列的情况下，通过某些机制引起可遗传基因表达或细胞表型变化的分子途径，包括组蛋白突变、氨基酸的翻译后修饰和DNA碱基的共价修饰。 这些途径调节基因型向特定表型的转化。 表观遗传学通过动态调控基因转录和确保基因组稳定性，在细胞生长、发育和分化中发挥重要作用。 这种治理由三个关键角色执行：读取者、橡皮擦者和写入者。
近年来，表观遗传蛋白在表观遗传调控中发挥了至关重要的作用，逐渐成为药物开发的重要靶点。 蛋白质靶向**是一种必不可少的策略，但靶向药物的有效性往往受到耐药性的限制，这给临床实践带来了重大难题。 靶向蛋白质降解技术，包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），在克服耐药性和靶向非成药靶点方面具有巨大潜力。 这些研究领域越来越受到各种表观遗传相关疾病的关注。
本文系统地总结了现有的表观遗传靶标降解剂，包括读取器、擦除器和写入器。 这些表观遗传调控蛋白与多种疾病有关，并逐渐成为有吸引力的靶点。 同时，本文介绍了迄今为止研究人员已经开发的表观遗传靶点的创新策略。 表观遗传降解领域的进步为开发从癌症到神经退行性疾病等多种疾病的新**提供了巨大的希望。 BRD9降解剂（如FHD-609和CFT8634）的成功临床研究凸显了这种方法的转化潜力，并为进一步研究表观遗传靶标降解策略铺平了道路。 此外，本文还介绍了PROTAC领域面临的挑战，包括E3配体和抑制剂配体的局限性。 解决PROTAC领域的挑战刺激了创新方法的发展，新兴策略包括扩大配体发现和结合口袋，探索新的E3连接酶，以及开发先进的药物递送系统，这些系统有可能在未来彻底改变靶向蛋白质降解领域。
引用本文：zhang c., he y., sun x., wei w., liu y., rao y. protacs targeting epigenetic proteins. acta materia medica. 2023. vol. 2(4): 409-429. doi: 10.15212/amm-2023-0039