药物开发进展
1.武田抗病毒**马里巴韦新机制获批在中国上市
12月21日，武田宣布，其新机制抗病毒药物Maribavir片剂（Marib**IR）的新药申请（NDA）已正式获批用于巨细胞病毒（CMV）感染和造血干细胞移植或实体器官移植后患病的患者，以及对一种或多种先前**（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（有或没有基因型耐药性）的患者。 根据武田的新闻稿，马利巴韦片是一种靶向和抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒药物，其批准将为中国难治性巨细胞病毒感染或疾病的移植受者提供一种新的口服**选择。 巨细胞病毒是一种可以感染人类的疱疹病毒，是移植患者的常见感染，实体器官移植患者的发病率约为16%-56%，造血干细胞移植患者的发病率约为30%-70%。 它不仅会增加移植患者的风险，还可能增加移植排斥反应和机会性合并感染的风险。 马利巴韦片是一种口服抗巨细胞病毒创新药，靶向巨细胞病毒UL97蛋白激酶，三重抑制病毒DNA复制、覆膜和核逃逸，从而清除巨细胞病毒并控制相关症状。 它具有抑制巨细胞病毒复制的创新机制，安全性更高。 美国FDA已授予其突破性认定和优先审评地位，还被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）指定为优先审评和突破性产品，拟用于CMV感染或移植后患病的患者。 2021 年 11 月，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准马里巴韦用于 12 岁以上接受造血干细胞移植 （HSCT） 或实体器官移植 （SOT） 或对现有抗 CMV 抗病毒药物**无反应的儿童难治性巨细胞病毒 （CMV） 感染。
2.李氏制药PD-L1单克隆抗体索卡唑利单抗注射液获批上市12月21日，据美国食品药品监督管理局官网消息，李氏制药旗下兆科肿瘤药提交的抗PD-L1单克隆抗体索卡唑利单抗注射液（socazolimab）新药申请获批用于治疗***或转移性宫颈癌。 这是第6个在中国获批上市的PD-L1单克隆抗体，也是第4个在中国获批上市的PD-L1单克隆抗体。 Socarzolimab（ZKAB001）由美国Sorrento公司开发。 2024年10月，李氏制药获得该产品在大中华区开发和商业化的权利。 Socarzolimab是一种全人源抗PD-L1单克隆抗体，使用Sorrento专有的G-mAb文库平台进行筛选。 与竞争对手相比，它们具有潜在的优势：全人源抗体可能使它们具有最低限度的免疫原性;与其他抗PD-L1抗体相比，达到疗效所需的剂量可能更小;它具有免疫检查点抑制和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的双重作用机制。 Socazolimab已于2024年2月获得CDE的突破性认定，其在转移性宫颈癌患者中的I+期扩展临床研究结果显示，Socazolimab的整体安全性评价良好，大多数药物相关不良事件（不良事件）为1-2级，未发生药物相关4-5级不良事件。 有效性评价ORR（客观缓解率）为154%，PFS（无进展生存期）为 44个月时，OS（总生存期）为147个月。 目前，索卡唑利单抗正在多种癌症中进行试验，包括**性癌或转移性宫颈癌、联合卡铂和依托泊苷一线**广泛期小细胞肺癌、白蛋白结合型紫杉醇**晚期尿路上皮癌、高级别骨肉瘤**辅助化疗后维持治疗、白蛋白结合型紫杉醇和顺铂联合治疗食管鳞状细胞癌新辅助**、卡培他滨治疗术后辅助治疗胆道恶性肿瘤**。
3.由于缺乏疗效证据，默克公司治疗慢性咳嗽的首创新药被FDA拒绝12月20日，默沙东宣布，FDA已就其非麻醉性口服选择性P2X3受体拮抗剂Gefapixant用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的新药申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。 FDA认为，默克公司的申请没有足够的证据证明GEFAPIXANT是有效的**RCC和UCC。 CRL 与 Gefapixant 的安全性无关。 默克公司表示，它正在审查FDA的反馈，以确定下一步行动。 Gefapixant是由Afferent Pharmaceuticals（被默克收购）开发的同类首创P2X3受体拮抗剂。 研究表明，p2x3会增加气道中感觉神经纤维的兴奋性，从而引发咳嗽超敏反应综合征。 现有研究表明，咳嗽超敏反应综合征（对相对无害的刺激有反应）导致的过度咳嗽是RCC的主要病理机制。 此前，默沙东于2024年3月向FDA提交了GEFAPIXANT的上市申请，并得到了两项III期研究（COUGH-1和COUGH-2）的积极数据支持。 结果显示，患者每天两次接受 45 毫克剂量的 gefapixant**，并且每天咳嗽频率显着降低。 然而，FDA仍然拒绝批准该产品上市，理由是需要额外的分析数据。 为了解决FDA提出的问题，主要与用于计算咳嗽次数的移动数字音频记录设备有关，默克对数据进行了额外的分析，并于2024年8月1日重新提交给NDA。 慢性咳嗽是一种持续超过 8 周的咳嗽。 尽管进行了全面评估，但患者要么对基础疾病（例如哮喘或胃食管反流），即难治性慢性咳嗽 （RCC），要么没有明确的基础疾病，即不明原因的慢性咳嗽 （UCC）。 美国目前尚无获批的 RCC 或 UCC** 方法。
4.FDA全面批准全球首个IgA肾病药物，云顶新药在国内拥有权利12月20日，Calleditas Therapeutics宣布，该公司的布地奈德缓释胶囊（商品名：Tarpeyo、Nefecon）已获得FDA的全面批准，用于降低原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者在疾病进展过程中肾功能丧失的风险。 Tarpeyo 是目前第一个获得 FDA 根据肾功能测量完全批准的 IgAN** 药物。 基于蛋白尿的替代标志物，Tarpeyo于2024年12月首次获得FDA的加速批准。 该批准基于代号为Nefigard的研究数据，这是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（n=364），旨在评估Nefecon（16mg，每日一次）与安慰剂口服在原发性IgA肾病患者中的疗效和安全性**。 该研究分为 A 和 B 两部分，A 部分的患者接受 NEFECON 或安慰剂**治疗 9 个月，然后进行 3 个月的随访B部分患者无需接受**，只需继续接受12个月的随访观察。 结果显示，在15个月的随访期间，Nefecon组的UPCR持续降低;与安慰剂组相比，EGFR显著改善，这种效果持续了两年（-2。47 vs -7.52ml/min/1.73m2，p<0.0001）。值得注意的是，无论患者的基线UPCR水平如何，NefeCon都能有效改善患者的EGFR。 此外，B部分中Nefecon的安全性与A部分的结果一致。 2021 年 12 月，Nefecon 获得了 FDA 加速批准 Nefigard 研究的 A 部分结果，用于治疗有进展风险的原发性 IgA 肾病患者。 基于该研究B部分的积极结果，Callidiits于2024年向FDA申请全面批准NEFECon。 2024年11月，Calleditas的合作伙伴云顶新耀提交了该产品在中国的上市申请，并获得了优先审评。 今年11月，该药获得国家食品药品监督管理总局批准上市。
5.皮下注射agamod efgartigimod ** 天疱疮的III期研究失败12月20日，Argenx展示了efgartigimod皮下注射（EFGARTIGIMOD SC）** 天疱疮III期地址研究的最新数据，该研究显示寻常型天疱疮（PV）患者比例在EFGARTIGIMOD SC和安慰剂组中达到最低剂量皮质类固醇的持续完全缓解（CRMIN）的比例没有显着差异。 Argenx表示，天疱疮适应症不会有进一步的发展，而是优先考虑efgartigimod在其正在进行的严重自身免疫适应症中的临床开发。 Address 是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球、多中心、III 期临床试验，旨在评估 efgartigimod 皮下注射寻常型天疱疮 （PV） 或落叶型天疱疮 （PF） 患者的疗效、安全性和耐受性。 共有 222 名患有 PV （n = 190） 或 PF （n = 32） 的成年患者以 2：1 的比例随机接受 efgartigimod SC 和安慰剂**。 主要终点是在 30 周内达到 CRMIN 的 PV 患者比例。 次要终点包括达到CRMIN的全人群患者比例、累积皮质类固醇剂量、疾病控制时间和完全缓解。 结果显示，该研究未达到主要终点，efgartigimod SC**组有35例PV患者达到CRMIN5% （44， 124） 与安慰剂组 30 相比3% (20/66)。均未达到次要终点。 efgartigimod sc的安全性和耐受性与其他临床研究一致。 在一份新闻稿中，Argenx提到，EFGARTIGIMOD SC组患者的自身抗体DSG-1和DSG-3减少了75%，皮质类固醇** DSG-1和DSG-3减少了70%。 两组**组中皮质类固醇引起的自身抗体降低水平足以使患者达到CRMIN。 Argenx正在根据地址结果和天疱疮和大疱性类天疱疮之间的可比生物学机制审查Ballad研究，目前尚未决定是否继续进行。
6.荣昌生物他他那西普获FDA批准进行全球3期临床试验12月20日，荣昌生物宣布，替他西普***活性原发性干燥综合征（PSS）的全球多中心3期临床试验申请已获美国FDA批准，并将在全球多个国家和地区开展临床研究。 这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估破他西普***pss 的疗效和安全性，并评估药代动力学特征、药效学和免疫原性。 原发性干燥综合征（原发性 SJ Gren'S综合征（PSS）是一种以自身免疫性外分泌病为特征的常见风湿性疾病，其特征是自身免疫性损伤引起的腺体功能障碍引起的眼干和口干，也可累及多个器官系统。 研究表明，B细胞是参与PSS发病机制的关键免疫细胞，B细胞过度激活是PSS的致病标志物，长期以来一直被视为干预的关键靶点。 他那西普是荣昌生物自主研发的Blys April双靶点融合蛋白创新药，通过同时抑制BLYS和April细胞因子的过表达来阻止B细胞的异常分化和成熟，从而**B细胞介导的多种自身免疫性疾病。 在之前的一系列非临床项目和临床试验中，破他西普在成年PSS患者中的疗效和安全性已经得到证实。 在一项针对中国42例成年PSS患者的2期研究（18C012）中，240mg和160mg注射用替他西普方案均显示出良好的疗效和耐受性。 这项为期 48 周的全球 3 期临床研究选择了 160 mg 给药方案，以评估注射替达那西普在全球 PSS 患者中的最佳获益风险比。
7.阿尔茨海默病创新**2期试验达到了主要终点，显著改善了患者的认知功能12 月 21 日，Longeveron 宣布了 Clear Mind 的积极结果，这是其研究细胞 Lomecel-B 治疗轻度阿尔茨海默病 （AD） 的 2A 期试验。 临床数据表明，Lomecel-B以剂量依赖性方式在多种措施中改善患者的认知功能。 详细数据将在 2024 年的一次大型医学会议上公布。 这一扩展数据强化了先前发表的早期顶线结果，分析表明**达到了主要安全终点，并进一步支持了Lomecel-B的积极获益风险特征。 与安慰剂相比，接受单剂量Lomecel-B的组（p = 0。009）和多剂量合并**组（p=0。015） 患者在蒙特利尔认知评估量表 （MOCA） 中显示出统计学上的显着改善。此外，Lomecel-B的简要精神状态检查（MMSE）的剂量效应也较基线有所改善（P=0。028）。对使用 MRI 测量的成像数据进行的一项新分析表明，Lomecel-B 给药与弥散张量成像 （DTI） 评估的神经炎症减少有关，并且还可以减缓阿尔茨海默病相关区域（海马体、心室、丘脑等）的脑容量损失。 安全性数据与先前已知的安全性特征一致，无超敏反应，无输注相关反应，无阿尔茨海默病相关水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）病例和磁共振成像（MRI）浅表铁沉着症，实验室评估和心电图（EKG）无显著变化。 Lomecel-B 是一种活细胞**，由从年轻、健康的**骨髓中分离出的特殊细胞组成。 这些特化的细胞被称为药物信号细胞（MSCs），对人体的内源性生物修复机制至关重要。 间充质干细胞已被证明在体内执行许多复杂的功能，包括参与新组织的形成。 它们还被证明对损伤或疾病部位有反应，并分泌具有免疫调节和再生作用的生物活性因子。
8.亨廷顿病，这个基因，继续显示出效力Uniqure今天宣布了Amt-130治疗亨廷顿舞蹈症的1 2期试验的新结果，包括来自美国、欧洲和英国的39名患者的30个月随访数据。 结果显示，接受AMT-130**治疗的患者表现出神经功能保留的证据，并且与疾病自然史患者相比，具有潜在的剂量依赖性临床益处。 AMT-130**治疗亨廷顿病的美国1-2期临床试验旨在评估AMT-130在26例早期亨廷顿病患者中的安全性、耐受性和疗效信号。 这项多中心试验包括为期 12 个月的盲法核心研究期，然后是为期 5 年的非盲法长期随访。 AMT-130在欧洲的开放标签1B期2期研究纳入了13名早期亨廷顿病患者，分为两个剂量队列，其中6名患者为低剂量队列，7名患者为高剂量队列。 这两项研究旨在提供 AMT-130 的概念验证和**安全性和最佳剂量，以便在可行的情况下将其推进到 3 期开发或验证性研究。 作为对照组的研究自然史队列包括 31 名患者，他们符合 UniQure 在不同时间制定的临床试验纳入标准。 截至 2023 年 9 月 30 日的数据，与自然史队列相比，低剂量队列（随访 30 个月）和高剂量队列（随访 18 个月）显示出持续的潜在剂量依赖性临床益处。 AMT-130 是 UniQure 首个以 CNS 为重点的基因**，A**5 载体携带特异性沉默 HTT 基因表达的 microRNA（microRNA），利用公司专有的 miQUre 沉默技术抑制突变亨廷顿蛋白的产生。 在这项试验中，研究人员使用磁共振成像（MRI）成像引导将基因**直接注射到大脑的壳核和尾状核中。
9.系统性红斑狼疮！Gracell Biologics的双靶点fastcar-t**获批用于临床试验12月21日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）官网宣布，格赛尔生物申报的GC012F注射液获批在中国开展临床试验，计划开发**难治性系统性红斑狼疮（SLE）。 公开资料显示，这是Gracell研发的CD19 BCMA双靶点自体FastCar-T细胞，此前已在美国获批用于SLE临床试验。 系统性红斑狼疮 （SLE） 是一种 B 细胞介导的自身免疫性疾病，其中免疫系统产生的自身抗体攻击患者自身组织，对全身多个器官造成损害。 免疫抑制剂是目前的治疗标准，但效果不佳，SLE仍是一种难以控制的慢性疾病，严重影响患者的生活质量，无法控制。 特别是对于难治性系统性红斑狼疮患者，迫切需要更有效的选择。 GC012F是基于Gracell专有的FastCar次日生产平台的双靶点自体CAR-T候选产品。 既往学术界对患者的研究表明，CD19 CAR-T细胞**在包括SLE在内的多种自身免疫性疾病中的应用在临床上是可行的，相关数据已初步证明其耐受性和良好的疗效。 Gracell在早些时候的一份新闻稿中表示，通过靶向CD19和BCMA双靶点，他们相信GC012F有可能实现更深、更广泛的致病性B细胞和浆细胞清除，从而实现免疫重建，并有可能成为更难治性SLE更有效、更持久的**解决方案。 此外，在临床前研究中，与CD19单靶点CAR-T**相比，GC012F能够更有效地清除抗体分泌细胞。
行业资讯
葛兰素史克以超过17亿美元收购Hansoh Pharmaceutical ADC
近日，汉森制药宣布，其全资子公司上海汉森生物已与葛兰素史克签订许可协议，葛兰素史克将获得全球独家许可（不包括中国大陆、香港、澳门和台湾），以开发、生产和商业化研究性抗体-药物偶联物（ADC）HS-20093。 HS-20093 是一种新型的 B7-H3 靶向抗体-药物偶联物，由完全人源化的抗 B7-H3 单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂 （TOPOI） 有效载荷组成，该有效载荷与 B7-H3 蛋白特异性结合，B7-H3 蛋白是实体瘤细胞上广泛表达的靶标。 HS-20093正在中国开展多项针对肺癌、肉瘤、头颈癌和其他实体瘤的1期和2期临床试验。 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，Hansoh公布了HS-20093治疗晚期实体瘤的I期研究结果。 数据显示，HS-20093 在未通过或不符合多项现有标准**或不耐受标准**的晚期实体瘤受试者中表现出优异的抗肿瘤疗效：平均客观缓解率 （ORR） 为 300%，疾病控制率为860%，中位无进展生存期（MPFS）为54个月。 根据许可协议并遵守其中的条款和条件，上海汉森生物制药将收取 1首付 85 亿美元，有资格获得高达 15 美元的首付25 亿美元的里程碑付款。 公开资料显示，这是韩森制药今年第二次与葛兰素史克达成授权合作。 今年10月，两家公司就HS-20089达成了许可合作，HS-20089是一款针对B7-H4的ADC产品，预付款和里程碑付款最多为157亿美元。