在寒冷的冬天，国产ADC出海时成为了一抹亮色。作者七月。
编辑：Bo Wang。
12月12日，今年冬天最强的寒潮开始影响我国。
同日，国内创新药行业迎来了今年最强的“暖流”。
百利天恒同日宣布，公司全资子公司Systimmune与百时美施贵宝（以下简称BMS）就BL-B01D1项目达成独家许可合作协议。
BL-B01D1是一种靶向EGFR和HER3的双特异性抗体ADC（抗体药物偶联物）药物，在多种上皮肿瘤适应症中显示出疗效信号。
根据协议条款，百利天恒将向百利天恒支付8亿美元的预付款，潜在交易总额高达84亿美元。
此次交易是今年以来国内创新药授权金额最高的一笔交易，也创下了中国创新药授权出海首付的新纪录。 BL-B01D1也是国内首个成功出海的双特异性抗体ADC新药。
一位医药领域的投资银行家告诉嘉子光年：“有史以来第一次，中国创新药企业在新药领域做得这么好、这么快。 ”
随着生物医药企业整体估值不断缩水，近两年生物医药一级市场跌至冰点，高度依赖资本支持的生物创新药行业进入寒冬。
在寒冷的冬天，ADC出海无疑是一抹亮丽的色彩。 ADC具有高特异性和高致死率，正在成为全球新药研发最热门的领域之一。
为什么这个秋天这么长？就像我活了一辈子一样。 这是电视剧《漫漫长季》中王翔在故事结尾处的感叹，很多创新药从业者也有类似的感受。
国产创新药能否借助ADC走出国门，熬过这漫长的季节？
在新药研发人员的心目中，ADC药物就像是一颗“灵丹妙药”，将化疗和精准靶向分子结合在一起，可以靶向各种恶性肿瘤。
这个“子弹”很聪明。 它让携带化疗药物“弹头”的抗体绕过人体正常细胞，精准击中癌细胞，消除了传统化疗药物“双杀”的弊端，大大消除了化疗期间并发症的痛苦。
ADC药物的三维结构示意图，**性质
2024年以来，百时美施贵宝、辉瑞、默克、艾伯维等全球医药巨头通过并购、授权、引进等方式，加大了在ADC领域的布局，在巩固肿瘤领域地位的同时，也在不断寻求新的业务增长点。
虽然国内ADC起步较晚，但随着国内政策研发创新扶持力度的加大以及国内创新药企研发实力的不断增强，正在开发的ADC技术平台和管线迅速得到国外药企的广泛认可，国内ADC的海外许可交易火热。
据不完全统计，截至目前，2024年国内ADC海外交易15笔，总金额约233笔7亿美元。
2024年国内ADC海外交易（不完全统计），数据**：太平洋**、动脉网等，整理测绘：贾子光年。
另一组数据也值得参考，据《医药时报》不完全统计，截至2024年12月23日，我国将有66款新药出海，披露总量高达436款6亿美元，其中ADC相关交易多达19笔，占28笔8%，披露总金额高达2333亿美元，占534%。
此次百利天恒与百利天恒达成合作，被一些人称为国内创新药行业的“核弹级”新闻，尽管这只是临床I期开发中的管线。
上一个受到广泛关注的国内ADC项目，还是在两年前。 2024年8月，荣昌生物宣布与SeaGen达成全球独家许可协议，授权Seagen开发和商业化vedicitumab（RC48），当时总交易额达26亿美元，拉开了国产ADC海外扩张的序幕。
近年来，一批批优秀玩家层出不穷，国内ADC海外交易金额不断“滚”到新高度，一次次重塑着大家对ADC药物价值的想象。
由于受商业秘密的影响，很多ADC药物的具体临床数据没有披露，但市场仍可以通过其海外频次、外部授权金额，尤其是首付金额，大致判断ADC公司和管线的价值。
比如，在今年国内ADC牌照出交易中，已披露的最高首付来自百利天恒，高达8亿美元;去年，科伦药业三笔海外交易合计金额和首付总额均为行业最高，合计约11821亿美元。
而这两个案例也成为了BD（业务拓展）人经常谈论国产ADC出海的典型案例。
从过去购买国外专利，到向国际药企销售创新药，买卖的作用不仅仅是国内药企应对国内市场利润空间不断萎缩的转型升级。 “模仿、模仿创新、创新”、“好与坏，只有最好的才能取胜”、“国产出海”已成为中国生物医药产业的发展路径。
所有这一切都始于2024年的一场风暴。
2024年1月，毕景泉被任命为国家食品药品监督管理总局局长、党组书记。
彼时，毕景泉即将年满60岁，如果不出意外的话，这位毕业于北京大学经济系，曾在国家物价局、国家计委、国家发展改革委**等单位工作过的毕业生，将在国家食品药品监督管理局完成自己的职业生涯。
一些医药界人士起初并不看好他，认为他是个“门外汉”。 此外，如何解决“药品申请积压”问题，也是毕景泉需要面对的问题。 据估计，当时积压的药物申请至少需要十年时间才能消化，在这种情况下，制药企业没有动力开发新药。
申万宏源的行业研究数据显示，从2024年到2024年，中国11类新药申请的平均审评时间从26个月增加到42个月，药企等待时间是美国的三倍多。
经过半年的调研，毕景泉出手了。
2024年7月，国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查的公告》，掀起了一场临床药物临床试验数据“造假风暴”。
2024年8月，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》）出台，拉开了药品审评审批制度改革的序幕。 《意见》提出了提高审评审批质量、提高审评审批透明度、完善药品审批标准等一系列新的改革政策，促进创新药发展，为创新药创造良好政策环境，鼓励创新药发展。
药企看到了希望，之前投入营销的资金也投入到了研发上。
2024年以前，我国创新药年度获批量为个位数。 如今，我国每年有30-40个创新药获批上市，其发展速度有目共睹。 “国家药品监督管理局药品审评中心原药品审评员夏琳说。
“世界上只有两种药物：仿制药和创新药。 百利天恒创始人、董事长兼首席科学官朱毅在2024年的一次行业年会上表示，十年后，无数生产仿制药的企业将共同竞争，利润将薄如刀。
当初，百利天恒靠的是利巴韦林颗粒等仿制药，年销售额稳定在10亿元以上，生活蒸蒸日上，但朱毅早早就嗅到了行业趋势：仿制药利润缩水，继续走老路是慢性死亡，创新药必须转型。
这位60后的创始人表现出了惊人的勇气和前瞻性的眼光。 2024年，百利天恒将营业收入的十分之一投入研发，朱毅亲自带领团队建立了完整的药物研发、生产、营销体系，确立了以仿制药养创新药的路线。
朱毅深知国际研发的重要性，2024年飞往美国进行实地考察，次年在西雅图成立子公司Systimmune，专注于创新抗肿瘤抗体药物。 当时国内还在滚动PD-1，朱毅坚定地选择了ADC领域。
十年前，文章开头才有“核弹”的信息。
根据百利天恒在2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布的早期临床研究数据，BL-B01D1在非小细胞肺癌和乳腺癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性，这些患者在标准后进展**。
Systimmune， Inc.， 百利天恒.
为什么ADC药物成为全球新药研发最热门的领域之一，吸引国内外制药巨头押注？
在肿瘤抗癌药物的战场上，寻找下一个“重磅炸弹”或许是原因之一。
以ADC的“明星抗癌药物”地曲珠单抗DS-8201为例，该药物被认为是近年来乳腺癌最具突破性的药物，控制率为72%。
该药上市后不久，就成为年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”，比孩子还贵的Daiichi Sankyo也趁势向“全球肿瘤领域前10大制药公司”的目标发起冲击。
截至2024年底，上市ADC药物数量为15个，对应HER2、CD30、EGFR等11个热门开发靶点。 此外，2024年全球将有超过200款ADC产品进入临床试验，是三年前的两倍。
除了Seagen、Immunogen、ADC Therapeutics、百时美施贵宝、Synaffix等创新药企外，还有艾伯维、罗氏、默克、辉瑞等老牌跨国药企，纷纷收购ADC资产，以期在肿瘤抗癌药物领域占有一席之地。
除了富集管线的考虑，对于跨国药企来说，“专利悬崖”让ADC的研发成为一场不能输的仗。
“专利悬崖”是指药品专利保护期届满后，仿制药进入并占领市场水平较低，导致专利药品销量急剧下降的现象。
未来4年，辉瑞将有6款药物面临“专利悬崖”。 其中包括辉瑞的五款旗舰产品Eliquis、Ibrance、Xtandi、Xeljanz和Inlyta，这些产品在2024年为辉瑞创造了超过150亿美元的收入。 默沙东最受关注的药物K（帕博利珠单抗）在2024年创造了超过170亿美元的收入，但药物K的专利将于2024年到期。
为了加快布局，辉瑞和默克同时将目光投向了ADC领域的龙头企业Seagen。 最终，辉瑞成功切断了胡。 2023 年 3 月，辉瑞以每股 229 美元现金**以 430 亿美元收购了 Seagen。 这一举动不仅让业界惊叹不已，就连网友都调侃“辉瑞把美联储美元钞票金库搬进去了？”。
辉瑞收购辉瑞Seagen。
默克也不甘示弱，果断转向中国制药公司科伦药业，分批引进9个ADC项目（随后终止退回2个ADC项目），合作总额116亿美元，首付总额2个57亿美元。
双方的秘密较量一直没有停止，“买”的节奏没有结束。 10月20日，默克以40亿美元的首付款、总金额220亿美元收购了第一三共三共三代药物的全球权利。 12月15日，和铂医药苏州工业园区宣布，其全资子公司诺娜生物已与辉瑞公司签署人浆素（MSLN）抗体药物偶联物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化独家许可协议。
据德邦**介绍，过去五年全球ADC交易数量持续上升，2024年达到48笔，较上年大幅增长50%。 同年，全球ADC交易额达到251笔97亿美元，创历史新高;2024年，与2024年相比，进入临床的ADC项目数量基本翻了一番。
此前，美国约50%-60%的牌照来自英国，但现在中国无疑已成为重要的许可证。 此前，辉瑞CEO曾发文称，将大力引进中国创新药。
一场药大巨头输不了的仗，到了中场，胜负悬而未决，谁也不愿意轻易示弱，中国的创新药企业开始出现在战场上。
在PD-1时代，恒瑞、信达等“王者之王”终于在红海战争中脱颖而出，一举成为中国创新药企业的领头羊。
如今，风口变了，ADC成为内卷化的新战场，呈现出“千帆争流”的大势所趋。
然而，与PD-1是单一靶点不同，ADC药物由抗体、接头、毒素等多个部分组成，每个部分都有创新空间，因此药企可以通过差异化设计、排列组合实现共生共存。
与单克隆抗体ADC药物相比，双特异性抗体和多克隆抗体ADC药物开发难度更大，临床试验难度更大。
全球进入临床试验的三抗（GT Biopharma、赛诺菲）只有两种，进入临床试验的四抗也只有一种，那就是百利天恒，拥有三条四甲抗体管线（GNC-038、GNC-039和GNC-035）。这也是业内认为百利天恒能够“天价”出海的原因之一。
一直以来，国产创新药似乎一直被认为是“同路同行”。 为什么ADC药物近年来屡屡创下出海纪录？
药都智慧咨询事业部总监郭磊解释，由于ADC具有诸多要素，其药物研发更多是以技术为导向的研发，而不是靶点或机制的创新。 在ADC领域，组合创新空间较大，组合创新更强调效率和化学药能力，而中国擅长工程化改造。
从高达84亿美元的合作金额来看，价值8亿美元预付定金高达5亿美元最近的或有付款；达到开发、注册和销售里程碑后高达 71 亿美元额外付款由三部分组成。
也就是说，除了确定8亿元的首付款外，其他两笔金额能否入账，与管道的进展密切相关，存在很大的不确定性。 毕竟，合作协议的成功签署并不意味着出海的结束，“被退”的风险依然存在。
10月，默克撤回了Columbotai的两种ADC药物去年11月，百济神州的合作伙伴Zymeworks也表示，它已经重新获得了HER2双特异性抗体ADC的权利。
业内人士认为，要想成功“走出去”，要么按照要求在全球开展多中心临床试验，要么实现产品创新或临床试验独特性，走差异化竞争路线，难度极大。
在郭磊看来，百利天恒的整体药物设计和靶点组合有“站在错误一边的感觉”。
在经历了快速仿制和跟进阶段后，中国创新药的后劲和潜力逐渐开始显现。 国产创新药即将熬过漫长的季节。
2024年7月15日，国家药品监督管理局官网的一则消息，引发了国内疫苗行业的震荡。
消息称，长春长生生物科技有限公司（以下简称“长春长生”）已被国家食品药品监督管理总局责令停产，撤销该药品的GMP证书，并立案调查因生产人用狂犬病疫苗生产中存在伪造记录等违法违规行为。
长春长生疫苗案发生后，**调查组赶赴吉林开展调查，其中毕景泉担任调查组组长。 8月16日，毕景泉被要求辞职。
后来，一些业内人士担心，有利于创新药的改革是否会受到影响
答案是否定的。
近日，这位生物医药行业的熟面孔亮相2023中国医药科技论坛，毕景泉现为全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长。 他认为，近年来，我国生物医药产业已开始走上高质量发展之路，但仍处于“翻越障碍”阶段，面临诸多问题亟待解决。
要从六个方面同心协力，在研发、转化、获取、生产、使用、支付等方面全链条支持生物医药创新，努力营造鼓励生物医药创新、推动行业高质量发展的制度环境。 在接受《经济参考报》专访时，毕景泉依然强调生物医药创新。
国产创新药的崛起，得益于国家医改政策的大力支持。 虽然任重道远，但国产创新药仍在创新道路上狂奔。
参考资料：百利天恒朱易的往事》，智药。
默克和辉瑞在专利悬崖的边缘做了同样的事情“，北京商报。
健康科普进行时丨专家谈中国创新药创新之路“，新华网。
跨国药企密集“收购”，重磅授权交易频，国产ADC“出海”之路为何愈演愈烈？经济观察报。
毕景泉：六大“同向”支撑全链条生物医药创新“，《经济参考报》。
深度解读ADC研发趋势报告，热门ADC最新应用机遇》，《医药时报》。
中国创新药的往事》，深蓝视野。
创新药井喷式发展的背后，离不开2024年的药审风暴“，卫知局。
Nurmaimat （小麦） 也对本文做出了贡献。
封面图片**：电视剧《漫长的季节》）。