2月 23， 2024南开大学邱有爱课题组电化学还原交叉偶联（EXEC）领域取得新进展，相关研究成果以“Nickel-electroacatalyzed c（sp3） c（sp3） cross-coupling of unactivated alkyl halides”为题发表。nature catalysis期刊以上。
在该组中，我们报道了一种电化学镍催化的烷基卤化物交叉偶联构建C（Sp3）C（Sp3）键的方法，实现了不同失活烷基卤化物的交叉偶联反应，并通过不同的配体调控不同烷基卤化物的交叉偶联，适用于1O、2O和3O卤化物。 卤化物的选择率高** 叉形偶联是由不同底物的还原电位差异、空间位阻效应和添加底物浓度的差异共同决定的。
*通讯作者：邱有爱，南开大学研究员，第一作者是李鹏飞，南开大学博士生南开大学是唯一的签署方。
C（sp3） C（sp3）键广泛存在于生物活性物质、功能性高分子和材料等各种有机分子中，C（sp3）原子在药物分子结构中的比例可以改变分子的空间构型和亲水疏水性质，从而影响其性质。 因此，现代有机合成中C（Sp3）C（Sp3）键的高效构建方法备受关注。 C（sp3） C（sp3） 键的常规构建通常涉及烷基卤化物与有机金属试剂（如格氏试剂、有机锌和有机硼）之间的反应，通过过渡金属催化的交叉偶联或直接亲核取代反应。
然而，由于有机金属试剂的制备、处理、稳定性和对官能团的耐受性等问题，它们的实际应用非常有限。 需要注意的是，这些有机亲钚试剂通常由有机卤化物制备，使用常用的烷基卤化物交叉亲电试偶联（XEC）构建C（Sp3）C（Sp3）键，不仅可以减少反应步骤，简化反应操作，提高经济效益，而且可以显著提高最佳能量基团的相容性（图1B）。 从合成设计的角度来看，有必要设计一种能够实现更普遍的反应性和相容性的简单偶联反应，但化学计量还原剂和卤素试剂的使用限制了其广泛应用的可能性。
图1：C（Sp3）C（Sp3）键的交叉偶联反应的构建。
有机有机合成通过单电子转移（SET）过程产生反应性自由基的能力创造了广泛的合成机会，它可以用可再生和现成的电能代替传统的氧化还原试剂，从而避免使用化学计量化学品并减少化学废物。
虽然SN2机理也可以通过SN2机理实现卤化物的电化学亲电交叉偶联，将活化基团（硼、硅等）附着在一个卤化物衬底上，以区分不同烷基卤化物的还原，但另一方面，衬底中活性基团的存在限制了其在有机合成中的实际应用（图1C）。 因此，开发一种更通用、更高效的非活化烷基卤化物偶联方法，用于构建c（sp3）c（sp3）尤为重要。
南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，邱有爱课题组围绕有机电化学研究，基于“电化学还原交叉偶联策略（EXEC）”，高效实现了一系列电化学还原羧化、还原氘化和还原烷基化反应。 chem. int. ed.2022, 61, e202207746;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202214710;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202312803;nat. commun.2022, 13, 3774;angew. chem. int. ed.2022, 61, e202210201;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202306679;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202311941;nat commun.2023, 14, 6467.;angew. chem. int. ed.2021, 61, e202115178）。最近南开大学邱有爱课题组在 nat catal.电化学镍催化的烷基卤化物交叉偶联已有报道，不同未活化的烷基卤化物的交叉偶联也有报道。
图2：反应底物范围。
图3：反应的应用。
图4：机理研究。
图5：自由基捕获实验和提出的反应机理。
该反应可用于通过不同配体调节不同烷基卤化物的交叉偶联，适用于1O、2O和3O卤化物。 同时，该反应具有广泛的底物耐受性和官能团相容性，适用于多种后修饰的天然产物分子。 通过一系列机理实验和DFT计算，作者证明了交叉偶联的高选择性是由不同底物的还原电位差异、空间位阻效应和添加底物的浓度差异决定的。
本工作得到了国家自然科学委员会、科技部重点研发项目、高校基础科研资金和南开大学有机新物质创制前沿科学中心专项资金的支持。