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2012年，目前的百济神州高级副总裁兼全球研发负责人王莱当我在美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）研究这个项目时，我注意到了一种BTK抑制剂——伊布替尼。
百济神州高级副总裁兼全球研发负责人王来博士。
资料来源：百济神州官网。
当时，伊布替尼尚未上市，研究数据显示其选择性和吸收性有待提高。 具有敏锐商业嗅觉的王来立刻意识到这是一个机会。
回国后，王来立即着手建立BTK抑制剂项目，并提出要让我变得更好。
2022年12月，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼与伊布替尼在临床上取得正面交锋，不仅实现了“我更好”的愿景，更成为现阶段的“同类最佳”产品。
在作为BIC产品的第一个完整年度，泽布替尼的销售收入达到13亿美元，并正式成为“十亿美元分子”俱乐部的成员。
来自代号“BGB-3111”。
百济神州BTK抑制剂的早期开发是通过以下方式进行的：Zhiwei Wang也是泽布替尼的发明者之一，负责。
王志伟是百济神州创始人欧磊强从前公司保诺科技引进的研发人员，现已成为百济神州高级副总裁兼化学研究负责人。
王志伟博士，百济神州高级副总裁兼化学研究负责人。
资料来源：百济神州官网。
2012年6月，百济神州正式批准BTK抑制剂获批。 “我们制造了数千种化合物。 有一天，当我们继续研究化合物时，一位同事报告说，某种化合物非常不稳定，很难制造。 看似被看过，却无法分离，然后变得凌乱、复杂，不再是单一的产品。 “王志伟在后来的采访中说。
他还说，研究人员不应该放弃任何“所谓的”失败试验，应该总是从失败的试验中总结一些有用的信息。
也正是在这次失败期间，研究小组发现化合物中的一个双键不稳定。 还原该双键后，产物为单键。 这一发现为泽布替尼分子的后续发明提供了有效线索。
从项目开始，经过大约半年的努力王志伟和他的团队筛选出一种只抑制BTK靶点的化合物，即泽布替尼，内部代号为BGB-3111这是百济神州成立以来研发团队合成的第3111个化合物，这个数字也体现了团队的辛勤付出和毅力。
事实上，半年时间对于药物发现来说并不长，是新药开发的第一步。 百济神州的科学家团队采用了一种新兴的检测技术，即基于BTK抑制剂与靶点的共价结合，利用“抗体技术”直接分析有多少靶点尚未被该化合物占据。 该技术大大缩短了以前每月的临床前动物研究到每天。
据悉，在王志伟及其团队当时选择的系列化合物中，BGB-3111表现出最高的选择性，同时体内暴露也最高。 这表明BGB-3111在成为药物后会带来更好的疗效和安全性，并降低脱靶带来的风险
临床分期
经过BGB-3111筛选后，百济神州迅速完成专利申请和配方研究，加速产品进入临床阶段。
2013年，王莱将这个项目带到了南半球的澳大利亚。 在那里，当地专家将他介绍给安德鲁·罗伯特（Andrew Robert）和康斯坦丁·谭（Constantine Tam），他们都曾对伊布替尼进行过临床研究。
虽然，当时王来带到澳大利亚的项目是BGB-283，然而，谭咏麟对BGB-3111表现出了极大的兴趣，并最终成为BGB-3111在海外的领军人物。
peter maccallum cancer centre, victoria, australia
康斯坦丁·谭，医学博士。
图片来源于网络。
2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段。 同年8月，完成了世界上第一例患者给药。
同年，在12月的美国血液学会（ASH）年会上，泽布替尼首次在全球公开亮相。 该药物在澳大利亚的I期临床研究数据发布，Constantine Tam对临床试验进行了口头报告。
来源：Pharmaceutical Cube Plus
随后，泽布替尼的临床试验继续有序推进。 2015年国内药物政策改革后，百济神州将泽布替尼投入中国II期临床试验。
2016年，北京大学肿瘤医院党委书记、淋巴瘤科主任朱军教授及其团队领导了这项研究。
北京大学肿瘤医院党委书记、淋巴瘤科主任朱军教授。
图片来源于网络。
2016年9月，百济神州任命黄维娟为血液肿瘤首席医学官，负责BTK抑制剂的后期临床开发（已于2022年4月退休）。
此后，百济神州在全球多个地区开展了泽布替尼在多个适应症中的临床试验。 2017年，BGB-3111全球III期临床试验启动（ASPEN研究），直接将泽布替尼与获批的重磅BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）呈阳性PK。 该研究持续多年，直到2022年，百济神州公布了该研究的全部结果。
2019年6月，百济神州公布了一项在中国的关键性2期临床试验结果，结果显示泽布替尼在MCL患者中表现出高活性，84%的患者达到客观缓解，78%的患者达到完全缓解。
同时，全球开展的I期和II期临床试验结果也进行了更新，结果也显示泽布替尼在MCL患者中普遍具有耐受性和活性。
这两项临床试验为泽布替尼未来在美国、中国等国家获批奠定了基础。
注册上市
在泽布替尼正式进入临床阶段的同一年，泽布替尼正式进入临床阶段闫晓军加入百济神州从事药品管理工作，为泽布替尼的临床试验和后期上市以及与监管部门的沟通做准备目前，闫晓军担任百济神州高级副总裁兼首席制药官。
闫晓军，百济神州高级副总裁兼首席药物官。
资料来源：百济神州官网。
科研政策对加快新药研发上市、早日上市具有深远影响。 闫晓军的团队整合了各国之间的法律法规。
对于泽布替尼而言，鉴于各国之间的政策差异，其创新策略是通过澳大利亚的I期临床试验数据支持中美两国的2期临床试验和关键性临床试验，并通过中国的关键性2期临床试验数据进一步支持美国、中国及后续国家的上市申请和批准。
Yan团队的最终目标是利用美国加速新药审批的政策，利用II期临床试验支持泽布替尼以最快的方式完成全球注册。
2015年3月，闫晓军带领的药管团队首次有机会与FDA进行面对面交流，这是一次IND前的交流会，也是百济神州与FDA的首次面对面交流会。 从那时起，该团队一直在中国和美国之间旅行，与FDA会面。
随着更活跃的临床试验数据的披露，闫老师团队与FDA的沟通变得更加顺畅。 泽布替尼的商业化指日可待。
2019年8月，百济神州宣布，美国FDA已接受并授予泽布替尼优先审评资格，用于治疗既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。
同年11月，泽布替尼获FDA批准优先审评，这是百济神州首个获批的药物，也是中国自主研发的创新药首次在美国获批。 同时，公司也从研发阶段正式进入商业化阶段。
次年6月，泽布替尼又迎来了一轮好消息，在中国的上市申请也获得了美国食品药品监督管理局的批准。
闫晓军在泽布替尼获批后的一次公开活动中表示，泽布替尼的第一个适应症是套细胞淋巴瘤，通过申请孤儿药资格认定（ODD），为公司节省了约300万美元的注册费。
随着泽布替尼的全球化，百济神州在美国、欧洲、新加坡、澳大利亚、韩国等全球地区建立了法规事务团队。 迄今为止，泽布替尼已在全球70个市场获批用于多种适应症。
商业化阶段
百济神州真正的内部商业化团队成立于2018年，比产品获批早一年。
今年时任辉瑞中国总裁的重量级人物吴晓斌加入百济神州中国，担任公司总裁兼中国区总经理，负责公司产品的商业化工作。
吴晓斌博士，百济神州总裁兼首席运营官。
资料来源：百济神州官网。
在首批泽布替尼上市后的新闻发布会上，吴晓斌表示：“美国的商业化团队已经建立和培训，我估计美国患者将能够很快使用我们的药物，可能在一年内。 ”
根据官网，百济神州美国商业化负责人Josh Neiman于2018年7月加入百济神州，现任北美和欧洲高级副总裁兼首席商务官。
百济神州高级副总裁兼北美和欧洲首席商务官Josh Neiman
资料来源：百济神州官网。
同时，随着国内最终审批时间的临近，国内商业化团队也在如火如荼地进行中。 2018年杨森中国区前销售与市场副总裁朱逸飞被任命为百济神州副总裁，负责中国区的商业运营、销售、准入和**事务。 卞昕，前杨森中国创新产品事业部副总裁，百济神州大中华区首席商务官。
然而，在泽布替尼获批之前，朱一飞和卞欣离开了百济神州（2019年3月）。 2019年6月，百济神州获委任赛诺菲医药业务部前负责人吴庆怡，现任大中华区首席商务官（2021年9月离职）。柳彦，武田前副总裁兼特种药品业务部负责人，现任副总裁兼大中华区市场部负责人（2022年退休）。 今年，百济神州全球商业化团队迅速扩大到900多人。
2020年是泽布替尼获批后的第一个全年销售年，在美国的总销售额为4170万美元。 今年，最畅销的BTK抑制剂伊布替尼售出9442亿美元，是泽布替尼的200多倍。
2021年，百济神州销售额达到255亿美元，同比增长超过500%，但仍远未超过泽布替尼。
2022年阿斯利康肿瘤事业部前总经理尹敏接替吴庆怡出任百济神州大中华区首席商务官。
尹敏，百济神州大中华区首席商务官。
资料来源：百济神州官网。
随着时间的流逝，泽布替尼的临床数据被披露，获得的适应症更多，同时新的市场领域正在扩大，泽布替尼的销售额正在上升。
另一方面，伊布替尼正逐渐被市场上同类药物挤压，市场份额不断萎缩。 泽布替尼和伊布替尼的年销售额差距越来越小。
在2022年美国血液年会上，百济神州公布了泽布替尼头对头IB的III期临床试验结果，该试验除了具有优异的疗效外，还显示出更高的安全性和耐受性。 在这场战斗之后，泽布替尼成为同类药物中第一个击败伊布替尼的BTK抑制剂。
2023年，艾伯维（AbbVie）和强生公司（Johnson & Johnson）联合宣布，计划在美国自愿撤回两项加速伊布替尼的适应症批准，用于既往接受过至少一种治疗**的套细胞淋巴瘤患者，以及既往接受过至少一种抗CD20**的边缘区淋巴瘤患者。
接连受到打击的伊布替尼销量将在2023年减半至35支96 亿美元（2022 年：836 亿美元。5亿美元），而泽布替尼则一举闯入“十亿美元分子”俱乐部，销售额从2022年的6亿美元翻了一番，达到13亿美元。
虽然泽布替尼尚未成为最畅销的BTK抑制剂，但从产品的销售趋势来看，这一天已经不远了。 当然，泽布替尼还需要警惕其他同类产品的竞争和突破。
总结
泽布替尼的成功不能简单地归因于高管及其团队，例如在2012年底和2013年初，当百济神州出现财务问题时，该公司的创始人O'Rayson亲自飞往海外谈判BD交易并为公司获得现金。 这也是泽布替尼可以去临床的一个重要原因。
此外，百济神州是投资者的幕后推手; 临床试验中的受试者; 负责技术运营和第一链的团队; 甚至泽布替尼生产线上的每一位员工都......他们都点亮了国内第一个“十亿分子”的诞生。
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2.制药立方体“泽布替尼：国内第一个十亿美元分子启示录”。