细胞衰老是人体衰老的十大特征之一衰老相关分泌表型（衰老相关分泌表型，缩写。sasp）来影响体内局部和整体炎症的水平，进而对老年疾病和癌症起到重要的调节作用。先前的研究表明，随着衰老程序的启动和进展，核膜的完整性被破坏，大量染色质片段从细胞核泄漏到细胞质胞质染色质片段（细胞质染色质片段，缩写。ccf）通过激活CGAS-STING通路，最终促进SASP表型的发生。需要注意的是，CCF仅存在于衰老细胞中，因此靶向CCF可以特异性抑制SASP，而不会影响正常细胞功能。 这表明，研究CCF的成分以及这些成分如何调节SASP将有助于开发针对衰老相关炎症性疾病的新型高效策略。
2024年1月24日，来自美国M.D.安德森癌症研究中心张汝刚该团队发表在《自然衰老》杂志上**txnrd1 drives the innate immune response in senescent cells with implications for age-associated inflammation文章揭示了硫氧还蛋白还原酶1（硫氧还蛋白还原酶1，缩写为TXNRD1）。在衰老细胞中与CGAS共定位到CCF，并通过促进CGAS与DNA的结合来调节SASP表型。 特异性靶向TXNRD1与CGAS的相互作用可以下调SASP，并显着降低老年小鼠全身和各种组织的炎症水平。
作者首先从衰老细胞中提取CCF成分，并通过质谱法将研究重点放在TXNRD1上，TXNRD1是CCF中富集的硫氧还蛋白家族的核心成员。 TXNRD1是体内重要的抗氧化酶之一，在多种体内和体内衰老模型中下调，这也表明该蛋白在衰老过程中被特异性募集到CCF。 在衰老细胞中敲除 TXNRD1 或使用其特异性抑制剂 Tri-1 显着下调 SASP 水平，同时不影响衰老相关的细胞周期停滞和衰老相关的 β-半乳糖苷酶活性，表明 TXNRD1 对 SASP 的调节不是通过影响衰老本身来实现的。
在机制上，作者发现敲低TXNRD1或使用Tri-1不影响CCF的形成和CGA的表达水平，但阻碍了CGas向CCF的定位，从而抑制了CGAS的活性和下游STING通路的激活，从而显著下调了SASP表型。 免疫共沉淀和体外下拉实验表明，TXNRD1可以直接与CGAS相互作用，体内实验表明这种相互作用仅存在于衰老细胞中。 有趣的是，作者使用了两种 TXNRD1 酶活性抑制剂，其中 Tri-1 抑制了 TXNRD1 与 CGAS 的相互作用，而 AuranoFin 没有这种功能，而 Tri-1 而不是 Auranoofin 有效抑制了 SASP。 这些结果表明，TXNRD1对SASP的调控不依赖于其酶活性，而是取决于其与CGAS的相互作用。 过表达TXNRD1酶活突变体或野生型的功能实验进一步证实了这一结论。 在体外生化实验中，作者发现TXNRD1可以促进CGas与DNA的结合，而tri-1（而Auranoofin）通过阻碍TXNRD1与CGAS之间的相互作用来抑制TXNRD1的这种促进，从而下调TCNRD1在CGAS上的激活。
使用高压尾静脉注射模型和成纤维细胞肿瘤细胞共注射模型，作者发现TXNRD1是SASP发挥体内免疫监视和肿瘤生长促进功能所必需的。 同时，在老年小鼠中施用tri-1可以显着降低全球和局部炎症水平。
综上所述，在未来衰老相关炎症性疾病的临床治疗中，TXNRD1与CGAS的相互作用将具有巨大的研发潜力。