众所周知，抗生素是用于细菌感染的药物，通过杀死细菌或抑制细菌繁殖来消除感染。 研究表明，当身体接受抗生素**时，胃肠道 （GI） 微生物组会发生变化，包括促炎微生物群的增加并引起腹泻等不适症状。 然而，关于胃肠道微生物组如何恢复到其前状态的研究仍然相对较少。
近日，马萨诸塞大学医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员在《科学转化医学》上发表了题为“Commensalantimicrobial resistanceates Microbiome Resilience to AntibioticDisruption”的研究成果。 研究人员通过检查临床队列，纵向研究了耐多药 （MDR） 结核病 （TB） 抗生素**对肠道微生物组的长期影响。 尽管患者肠道微生物群的稳定性受到严重破坏，但在疾病完成后的6至24个月内，非致病性细菌开始繁殖并逐渐恢复到其前状态。 结果证实了药物作为选择性应激的作用，对微生物群的进化动力学有影响。
doi：10.1126/scitranslmed.adi9711
耐多药结核病**可严重破坏粪便微生物组的分类和功能组成。
本研究招募了 24 名耐多药结核病患者（13 名男性和 11 名女性），其中大多数未通过先前的标准**。 图1a显示了患者粪便和血液样本的采集时间表，包括**之前的样本（第0周，第1个月，第2个月，第6个月和**完成时）。 研究人员使用Bactec培养阳性时间（TTP）来测量痰液中的结核菌载量，并在图1B中显示，随着**的进展，抗生素显着减少了痰中结核分枝杆菌（MTB）细菌的数量（P<0。001）。
为了研究伴随耐多药结核病**的胃肠道微生物组变化，研究人员对患者的粪便样本进行了宏基因组测序，以确定微生物的组成和基因含量。 研究结果表明，在基线或**完成时采集的样本与早期样本（2周、2个月和6个月）采集的样本在物种丰度和功能通路方面存在统计学上的显着差异。 值得注意的是，微生物组多样性在**发病后两周内迅速下降，表明细菌种类广泛减少。 此外，一些致病菌开始增加，如肺炎克雷伯菌、水曲张克雷伯菌、大肠杆菌等。
图1耐多药结核病**可清除患者肺部的结核分枝杆菌，并引起停药后恢复的微生物群的暂时紊乱**。
令人惊讶的是，如图1e所示，胃肠道微生物组的整体多样性从微生物组的晚期到前水平不等，大多数抗生素耗尽的物种在6个月时也恢复到基线前的水平，它们的代谢活动在停止时几乎完全恢复（图1F），这表明微生物组具有惊人的弹性。
结核病炎症的消退是病原体清除和微生物组失衡之间相互作用的综合结果。
研究人员建立了一个计算模型，推导出病原体和微生物组之间依赖性变化的主导作用，即抗生素驱动的病原体减少伴随着常见炎症介质（如IFN-、IFN-、IL-6等）、信号转导和转录STAT3激活因子以及信号转导途径TNF-的表达显著降低。 具体来说，丰富的梭状芽胞杆菌属IV和XIVA（例如，D.）Longicatena、Erysipelatoclostridium ramosum等）产生大量的短链脂肪酸，这与外周炎症途径的减少有关;好氧细菌（如肠杆菌科）的高丰度与外周炎症、免疫信号传导和结核病相关基因富集有关。
图2结核病状态与微生物组扰动和病原体杀伤的关联。
总体而言，研究分析结果表明，梭状芽孢杆菌属IV和XIVA的丰度越高，与菌群失调相关的好氧菌（如肠杆菌科）的水平越低，结核病相关外周炎症的缓解越快。 此外，与前**（第 0 天）相比，耐多药结核病**显著富集了微生物组中的抗生素耐药基因 （ARG）。
研究人员观察到，在耐多药结核**期间，患者的微生物组恢复到其前状态，其主要特征是梭状芽胞杆菌（梭状芽胞杆菌）的恢复。 通过分析患者前后的克雷伯氏菌和 e.**在大肠杆菌的宏基因组中，研究人员发现了克雷伯氏菌和E.在前和**与基线相比，COLI 具有显着的突变（通过 SNP 分析），包括多种膜转运蛋白，如 LSRA、MNTB 等。 对于在**之前存在但在**之后迅速减少和恢复的弹性真菌，如梭状芽胞杆菌，它们表现出显著更高的SNP多样性。
数据强烈表明，抗结核药物的使用和细菌耐药性的突变是细菌恢复力的关键。 为了确定通过宏基因组内部多样性分析（MIDAS）鉴定的药物靶标突变是否在微生物组中普遍存在，研究人员使用了更灵敏的基于单核苷酸变异的菌株方法，该方法检测了许多变异，如ATP合酶链和GLPK等。 这些数据提供了强有力的证据，证明抗生素的使用会导致患者出现广泛的耐药性突变，这表明抗生素耐药共生体和病原体的选择可能会影响长期抗生素过程中微生物组的动态**。 归根结底，微生物组的复原力可能是由于共生细菌之间的竞争，即用更合适和耐药的共生菌群替换耐药病原体。
图3微生物群的恢复力对应于共生细菌中抗菌素耐药性的出现。
*结核病感染是人类历史上最长的连续抗生素期之一**。 结果证实，微生物组的组成对全身炎症的动态基调有显着影响，无论是在疾病还是健康方面，例如梭状芽孢杆菌的高丰度诱导抗炎状态，而肠杆菌科细菌的增殖导致炎症增加。
因此，微生物菌群的相对稳定性对人类健康至关重要。 研究人员发现，在持续的抗生素压力下，共生菌在长期微生物组稳态中发挥着巨大作用，这意味着共生菌有可能胜过致病菌。 如果它们能够在抗生素的选择性压力下进化，那么它们就有能力胜过病原菌和它们携带的抗生素耐药基因。