欢迎关注凯莱医学
2024年1月29日，Synthekine宣布已与赛诺菲（“赛诺菲”）达成全球合作，进行开发和商业化IL-10受体激动剂治疗炎症性疾病
根据协议条款，赛诺菲将全权负责IL-10药物的后续临床前、临床和商业化活动; synthekine将从赛诺菲获得4000万美元的预付款并有资格获得额外付款，包括潜在的临床前、开发、监管和商业里程碑，以及净销售额的分级特许权使用费
一关于合成因子：
（1） 公司简介
Synthekine 基于斯坦福大学的结构生物学 KChristopher Garcia教授，世界领先的细胞因子结构和细胞因子信号转导专家; 该公司的愿景是通过对细胞因子结构和功能的深入研究，利用细胞因子**的潜力来释放其全部功效潜力，同时避免其相关的毒性。
（2）研发平台
part.1细胞因子部分激动剂
该公司改变或调整了野生型细胞因子的受体结合表面，以增强与功效驱动细胞类型受体的结合，同时减少与毒性驱动细胞类型受体的结合。 作为一种修饰的细胞因子或突变蛋白，它允许选择性地激活特定细胞上的细胞因子信号转导，以最大限度地提高疗效并最大限度地降低毒性。
part.2正交配体-受体信号转导平台
该平台利用天然细胞因子的工程衍生物作为互补工程细胞因子受体的选择性配体。 修饰的细胞因子受体被设计成ACT的“锁”，修饰的细胞因子配体是可以选择性刺激的“钥匙”。 这种方法允许细胞因子-受体结合完全独立于内源性细胞因子系统，控制目标细胞并增强体内扩增，避免由于不受控制的扩增或由于输注 ACT 而导致的内源性免疫系统的不分青红皂白的激活而引起的毒性。
part.3替代细胞因子激动剂
被设计为一种专门针对二聚体或多受体亚基的全新结构，这是野生型细胞因子或基于突变蛋白的方法无法实现的。 这为 synthekine 的替代细胞因子激动剂平台提供了无限的偏倚信号转导可能性，包括细胞因子受体亚基的非天然配对，以创造新的生物制剂并驱动新的细胞选择性和信号转导。
（3）产品管线
该公司正在应用细胞因子部分激动剂和免疫特异性原理，在多个蛋白质工程平台上创建广泛而深入的候选产品管线。
1、stk-012：它是一种 CD25 CD122 偏倚和聚乙二醇化的 IL-2 突变蛋白，携带 L18R、Q22E 和 Q126K 突变以减少 CD132 结合。 STK-012 已被证明可以激活肿瘤特异性抗原 CD25+ CD8+ T 细胞的选择性扩增，不仅超过 CD122+ CD4+ CD8+ T 和 NK 细胞，而且超过 CD25+ Treg 细胞; 因此，与导致活化的CD8 + T细胞相比，STK-012具有竞争劣势。
2、syncar-001 + stk-009：这是继“高度差异化”IL-2部分激动剂STK-012之后，合成因子的第二个临床阶段项目; SYNCAR-001除了表达靶向CD19的嵌合抗原受体外，还表达了工程化的IL-2受体亚基，在公司设计的IL-2细胞因子的刺激下，可以增强CAR-T细胞的扩增和持久性，同时减少CAR-T细胞的初始剂量，减轻表达HORB的CAR-T细胞在肿瘤抗原存在和不存在的情况下的增殖。 并维持干细胞记忆T细胞（TSCMs）和效应T的存在细胞。
3、stk-026：是一种新型人IL-12部分激动剂，用于更选择性地参与抗原活化的T细胞并减少对NK细胞的刺激; 此外，STK-026同样避免了NK细胞对免疫系统的过度激活。
第二关于IL-10药物
白细胞介素-10 （IL-10） 家族是一组结构相似的细胞因子，包括 IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26 以及除 IL-10 外的其他成员。 人类IL-10基因位于1q321.包含5个外显子和4个内含子，总长度约为4个8kb。从生产的角度来看，IL-10基因编码的IL-10细胞因子主要由抗原呈递细胞（如单核细胞、活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞）分泌。 对来自 95 名个体的 27 个不同组织的组织样本进行 RNA seq 分析显示，IL-10 在阑尾中的表达水平最高，其次是膀胱、淋巴结和胆囊。
活性IL-10由两种单体（160个氨基酸和分子量为18）组成。6kd）以非共价键的形式出现。二聚体有两个 V 形结构域，每个结构域包含六个螺旋结构，其中 A-D 属于一个单体，另外两个（E0 和 F0）属于另一个单体。 在每个单体内部，有两个二硫键，C30-C126和C80-C132，用于维持细胞因子的结构和生物活性。
IL-10基因编码的细胞因子IL-10主要由单核细胞产生，也存在于少数淋巴细胞中。 IL-10在免疫调节和炎症过程中发挥重要作用，包括降低巨噬细胞表面MHC II类分子的表达，促进B细胞的存活和增殖; 此外，IL-10 还抑制 NF-KB 通路并激活 JAK-STA3 信号转导。 已发现 IL-10 基因突变与 HIV-1 感染和类风湿性关节炎的易感性增加有关。
当 IL-10 与由 IL-10R1 和 IL-10R2 组成的受体复合物结合时，它会激活 JAK1 和 TYK2 激酶。 这些激酶磷酸化 IL-10R1 链（Y446 和 Y496）内的特定酪氨酸残基; 一旦被磷酸化，这些酪氨酸残基可以作为转录激活因子 stat3 的临时结合位点。 Stat3 通过其 SH2 结构域与这些位点结合，并通过 JAK1 激酶磷酸化 705 位的酪氨酸; 然后，Stat3以二聚体形式转移到细胞核，并与抗炎反应基因的启动子序列结合，从而增强这些基因的转录。 例如，这些分子共同抑制病原体识别受体（PRR）依赖性炎症反应。
据不完全统计，目前约有58种IL-10药物在研，尚无相关药物获批。
临床阶段的IL-10药物
第三关于赛诺菲在免疫炎症方面的布局
2023 年 10 月，赛诺菲宣布开启其“多合一双赢”战略的新篇章，该战略旨在继续增加研发投入。 到 2030 年，赛诺菲预计将在免疫和疫苗方面销售超过 220 亿欧元和 100 亿欧元。
公开资料显示，赛诺菲在免疫领域布局的管线主要有三种类型，分别是：哮喘、特应性皮炎等全身性疾病通路; 外周炎性疾病（如类风湿性关节炎）以及 1 型糖尿病和癌症的自身免疫挑战; 结合赛诺菲在疫苗领域的优势，为公司打造了以免疫炎症为重要组成部分的面向未来的创新支柱。
以pilumab为例，从目前我国批准的适应症来看，共覆盖了6个适应症，从6个月及以上的婴幼儿到中度至重度特应性皮炎、中度至重度结节性痒疹、12岁及以上青少年和哮喘，从而跨越不同年龄的特应性皮炎， **家庭的不同疾病，以及更多跨呼吸系统和**科室疾病**的领域。最近，该药物被FDA批准用于1岁及以上的嗜酸性粒细胞性食管炎（EOE）儿童。 这一成就是由2型炎症背后的独特机制实现的。
对2型炎症领域的深入研究摆脱了单一疾病领域的视角，而是挖掘了更深层次的全身性疾病机制，而此次交易是以IL-4、IL-13和IL-10为代表的白细胞介素因子的深度培养，是2型炎症的关键和核心原因。
赛诺菲白细胞介素因子（IL）相关药物布局
引用
1.公司官网。
2. **医学迈克，基因故事，癌症图腾，电子药物经理，生物世界。
3、ip w k e, hoshi n, shouval d s, et al. anti-inflammatory effect of il-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages[j]. science, 2017, 356(6337): 513-519.