**： 制药情报头条***
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2023年，FDA生物制品评价研究中心（CBER）批准了5个基因**（无细胞**、小核酸药物），创历史新高。
2017年，美国FDA批准Spark Therapeutics**遗传性眼病基因Luxturna，成为FDA批准的第一个用于遗传性疾病**的基因。 然而，在接下来的几年里，获批的基因**数量非常少，直到2022年和2023年分别有4个和5个基因**获批，揭示了这类新药终于迎来了爆发期。
表1美国FDA批准的基因**
不含细胞**、小核酸药物）。
数据**：医药情报数据、医药情报标题整理。
这些基因大多已被认定为“孤儿药”和“重大突破性药物”，其获批上市对患者具有重要意义。
另一方面，关于遗传学的高定价存在很多争议。 但遗传学属于个性化和精准医疗，不仅成本高，而且患者数量少，药企收回研发成本的定价势必很高，短期内没有下降的可能。 据笔者统计，FDA批准的第一个基因**Luxturna一度定价为85万美元，此后获批的基因**中，有8个已突破200万美元，最高达到350万美元（约合人民币2500万元）。
虽然基因**价格高，但在美国医药市场强大的支付能力支撑下，很多昂贵的药品仍然取得了不错的销售效果。 例如，诺华的Zolgensma实现了13的销售额7亿美元，SARPTA的elevidys在2023年6月才获得FDA批准，销售和交付将在2023年8月进行，实现销售2004亿美元（约14..）37亿元）。
luxturna
2017年12月，FDA批准Spark Therapeutics（被罗氏收购）开发针对特定遗传性眼病的基因Luxturna（Voretigene Neparvovec-Rzyl），这是第一个在美国上市的遗传性罕见病基因，也是第一个在美国获批针对特定基因突变的“直接给药”基因。
RPE65 基因突变导致的 RPE65 酶水平降低或缺失可导致视力受损并最终失明。 Luxturna 将带有 RPE65 基因的腺相关病毒 （**V） 直接注射到眼睛中，使功能正常的 RPE65 基因在视网膜色素上皮细胞中表达，从而恢复视力。
药品单价为4250,000 美元和 850,000 美元的双眼**，但如果药物不起作用，将不收取全部费用。 根据Spark的财务报告，截至2019年9月，Luxturna实现了5500万美元的净销售额。 2019年10月，罗氏宣布收购Spark，此后罗氏一直没有披露Luxturna的出售情况。
zolgensma
Zolgensma是诺华公司开发的基因，2018年被Exis以87亿美元收购。 它于 2019 年 5 月被 FDA 批准用于脊髓性肌萎缩症 （SMA）。
SMA 是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，是导致儿童死亡的最常见遗传性疾病，由编码运动神经元存活蛋白的 SMN1 基因突变引起。 Zolgensma在单次静脉注射中实现SMN蛋白的持续表达，从而阻止疾病进展。
Zolgensma 定价 21250,000 美元，Zolgensma 在上市的第一年就实现了 3 的销售额61亿美元; 2020年，它达到了92亿美元; 2021年，达到1351亿美元; 2022年，达到137亿美元。
zynteglo
蓝鸟生物研发的Zynteglo是首个治疗地中海贫血的**基因药物，于2022年8月获得FDA批准，用于需要常规红细胞输注的**地中海贫血患者。
Zynteglo 将表达正常血红蛋白亚基（A-T87Q-珠蛋白基因）的基因植入体外通过慢病毒载体从患者身上提取的造血干细胞中，然后将这些细胞输回患者体内。
该药物的价格为280万美元，但Zynteglo承诺，如果它不起作用，将退还80%的费用。 2023年前三季度，Zynteglo的销量为867辆80,000 美元，大约 3 到 4 名患者接受了**。
skysona
Skysona 是由 Bluebird Bio 开发的一次性基因**，于 2022 年 9 月获得 FDA 批准，用于减缓 4-17 岁患有早期活动性脑肾上腺发育不良 （CALD） 的男性患者的疾病进展。
Cald 是一种 X 连锁隐性神经退行性疾病，是一种更严重的肾上腺脑白质营养不良表型，由致病基因 ABCD1 突变引起。 Skysona利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSCs）中，加入功能性ABCD1基因可以在患者体内产生ALD蛋白。 Skysona** 的目标是稳定 CALD 的进展，以便尽可能保留神经功能，包括运动功能和沟通。
**售价300万美元，2023年前三季度销售额1086万美元，约3 4名患者被接受**。
hemgenix
2023年6月，CSL Behring和Uniqure宣布首例患者接受B型血友病基因Hemgenix**，完成第一笔商业化订单，目前尚未广泛推广。
Hegentti是CSL Behring开发的基于A**5载体的基因，该药物配备凝血因子IX（FIX）基因变体（FIX-Padua），静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX凝血因子，然后进入血液发挥凝血功能，从而达到**、 从理论上讲，剂量的长期影响。它于 2022 年 11 月获得 FDA 批准，用于处于因子 IX 预防性输血阶段且发生过危及生命的出血事件或复发性和严重自发性出血事件的成人血友病患者。 这是世界上第一个针对血友病B患者的基因。
该产品的价格为每剂350万美元，是目前世界上最昂贵的药物。 尽管成本高昂，但CSL Behring认为，该药物将“为整个医疗保健系统节省大量成本”，并“通过降低年出血率，减少或消除预防性**并保持高因子ix水平，显着减轻B型血友病患者的经济负担多年。
adstiladrin
Adstiladrin （Nadofaragene Firadenovec） 由 Ferring Pharmaceuticals 开发，并于 2022 年 12 月获得美国 FDA 批准，用于原位癌 （CIS） 和/或高危非肌层浸润性膀胱癌 （NMIBC） 的非状肿瘤成人患者，这些患者对卡介苗 （BCG） 无效。 这是第一个被批准用于膀胱癌的基因**。
NMIBC是膀胱癌的一个亚型，也被称为“浅表”膀胱癌，新诊断的膀胱癌患者中约有75%患有NMIBC。 卡介苗（卡介苗综合征）仍然是高级别 NMIBC 患者的一线标准**。 然而，超过 50% 的初始接受 BCG ** 的患者会在一年内出现疾病**和进展，其中许多患者会出现对 BCG 无反应的疾病。 Adstiladrin 是一种基于非复制腺病毒载体的基因**，含有干扰素 ALFA-2B 基因，这是一种新型基因**方法，可将患者自身的膀胱壁细胞转化为干扰素微工厂，从而增强人体对癌症的天然防御能力。
Adstiladrin 每 3 个月通过膀胱内输注给药，价格为每单位剂量 60,000 美元。
vyjuvek
Vyjuvek 是由 Krystal Biotech 开发的一种外用基因**，于 2023 年 5 月获得 FDA 批准用于治疗 6 个月及以上的营养不良性大疱性表皮松解症 （DEB）。 这是第一个 FDA 批准的可重复外用基因**，也是第一个批准用于 DEB 患者的基因**。
DEB患者，也称为“蝴蝶宝宝”，是一种罕见的遗传性疾病，由Col7A1基因的一个或多个突变引起。 患者缺乏功能性锚定纤维会导致轻微创伤或摩擦后粘膜破裂、起泡或撕裂。
Vyjuvek使用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为基因递送载体，大约每周使用一次，通过恢复患者角质形成细胞和成纤维细胞中col7的表达，可以直接应用于患者的伤口。 Vyjuvek 临床试验的数据显示，局部给药 B-VEC** 可显著改善 DEB 患者 3 个月和 6 个月时伤口完全愈合。
该药每瓶售价24,250美元，患者平均每年使用26瓶，每年成本约为630,000美元，强制折扣后为48美元50,000 美元。
elevidys
Elevidys是由Salipta Therapeutics和罗氏公司联合开发的基因替代药物，于2023年6月获得FDA批准，用于治疗4至5岁的杜氏肌营养不良症患者。 这是世界上第一个杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因。
DMD是一种致命且罕见的X连锁退行性神经肌肉疾病，发生在男性身上，由于患者体内抗肌萎缩蛋白基因的突变或缺失，无法产生相应的蛋白质来维持骨骼肌和其他组织细胞膜的稳定性，导致肌肉组织萎缩或退化， 最终因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。通过将正常基因注入患者体内，Elevidy 帮助儿童继续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。
在elevidys获得批准之前，世界上有4个DMD“外显子跳跃”，其中3个来自Sarepta公司。 但是，这些**需要定期注射给药，临床疗效并不理想。 elevidys 作为基因替代**的目标是实现一次性剂量，从根本上替代有缺陷的基因，无论患者的基因突变发生在抗肌萎缩蛋白基因的哪个位置。 **的价格为每枪320万美元。 2023年8月，elevidys进行销售和交付，2023年elevidys销售额约为2亿美元（约合人民币14亿元）。
roct**ian
Roct**ian（Valoctocogene Roxaparvovec）是Biomarin开发的一种基因**，于2023年6月被FDA批准为重度A型血友病的一次性单剂量输注。 这是FDA首次批准该基因用于严重血友病A患者。
血友病 A （HA） 是一种罕见的遗传性出血性疾病，患有严重血友病 A 的成年人面临终生负担，需要经常输液，并且有很高的健康并发症风险。 Roct**ian 是一种使用 A**5 病毒载体递送表达凝血因子的转基因的基因**，旨在取代突变基因的功能，使重度血友病 A 患者能够产生自己的 FVIII，从而限制出血事件。 ROCT**ian的价格是290万美元，虽然价格昂贵，但如果患者能够在不反复输注的情况下恢复一定水平的凝血因子，患者仍然可以受益匪浅。
lyfgenia
lyfgenia（lovo-cel；Lovotibeglogene Autotemcel）是由蓝鸟生物开发的一次性基因**，于2023年12月获得FDA批准，用于12岁及以上患有**血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。
Lyfgenia 是一种基于慢病毒载体的细胞基因**，它通过慢病毒载体将功能性珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞 （HSC） 中，以产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白 （HBAT87Q），其氧结合能力与野生型 HBA 相似，限制红细胞镰状性，并可能减少血管闭塞事件 （VOE） 方法。 它的价格为 310 万美元，是市场上第三贵的。
casgevy
2023年11月，全球首个CRISPR Cas9基因编辑药物Casgevy（Exa-Cel; Exagamglogene Autotemcel）已获批在英国上市，用于治疗12岁及以上的输血依赖性地中海贫血（TDT）或镰状细胞病（SCD）伴血管闭塞危象（VOC）的患者。12月8日，Casgevy获得美国FDA批准用于SCD，并于2024年1月获得FDA批准TDT。
Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex联合推出的一种自体CRISPR Cas9基因编辑药物，需要提取患者自身的造血干细胞，然后通过电穿孔将CRISPR Cas9系统递送至造血干细胞，靶向BCL11A红细胞系特异性增强子，特异性沉默BCL11A基因。重新激活胎儿血红蛋白 （HBF） 的产生和高水平 HBF 的表达，从而减轻 TDT 患者的输血需求，并减轻 SCD 患者的疼痛和血管闭塞危象。
CRISPR Cas9是目前主流的基因编辑技术，Casgevy的获批是标记基因领域的又一里程碑。
Casgevy的一次性定价为220万美元，低于Bluebird的SCD基因Lyfgenia的310万美元和TDT基因Zynteglo的280万美元。
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