全自动微反应加氢仪将高纯氢气和连续流动的反应物混合在装有催化剂的微填充塔中并进行反应,并结合全过程自动控制、实时检测和自动样品采集等功能,使加氢反应变得安全、高效、节能。
传统的高压加氢间歇式釜工艺存在气液传质效率低、操作安全性差、加氢效率低等问题。 采用连续微反应加氢技术的多相催化加氢保护利用其高气液传质效率和平坦流动特性,可实现高选择性脱保护,显著缩短反应时间。
与常用但危险性高的加氢釜,以及成本高、废物处理难度高的均相加氢法相比,最新的微填充床技术可以通过微反应器和微填充床完成反应,将催化剂填充到相应的管道固定中,结合微反应器,通过微反应器和微填充床完成物料液氢。实验室级反应器可用于完成制药和精细化工行业所需的数百公斤的生产。
由于连续流微反应在医药研发和生产中具有更安全、更高效、更容易放大、质量更好、成本更低等特点,未来,流式化学将成为医药等精细化工行业升级的关键,连续加氢技术与相应设备的完美结合是医药中间体高效合成的关键。
在医药和精细化工领域,保护和脱保护是一种比较常见的有机合成策略。 在多功能底物的多步有机合成中,通常需要在反应位点引入相应的保护基团,以避免副产物的形成。
常见的保护基团主要包括苄基和苄氧羰基。 其中,N-和O-苄基是有机合成中最常用的保护基团,一般可以通过苄基卤素取代或苯甲醛缩合反应引入底物分子中,用于保护醇类、酚类、羧酸和酰胺等物质,使氨基和羟基等敏感基团在多步合成过程中保持稳定, 然后根据产品要求进行苄基脱保护。苄氧羰基是一种常见的胺保护基团,又称CBZ,主要用于合成肽。 它和苄基保护基团都可以通过催化加氢、催化氢转移水解、均相还原反应或酶法快速、高选择性地脱保护。
当底物分子没有酸敏感基团时,也可以通过甲苯磺酸、HBR HOAC、液体HBR、液体HF和三氟乙酸茴香硫醚等均相酸实现对苄基或苄氧羰基的脱保护。
其中,催化氢转移水解和均相还原具有反应条件温和、选择性高、操作简单等优点,但存在成本高、废液产生量大等问题。 酶法面临的菌株筛选和培养问题制约了其发展。 催化水解因其原子经济性、高效绿化等优点,在医药中间体等有机合成中得到了广泛的应用。 催化加氢脱保护参与莫西沙星、美罗培南和多罗培南等抗菌剂的合成。
在传统的催化加氢脱保护反应中,一般选用装有搅拌桨的高压间歇加氢釜作为反应器,将氢气以气泡的形式引入反应体系。 搅拌可以增强气液相的湍流程度,提高催化剂表面物质的更新率。 同时,通过打破气泡来增加气液相的边界面积,延长氢气在液相中的停留时间,以增加氢气的溶解量,增强传质和传热效率,但仍存在气液传质效率低、反应时间长等问题, 而一些难以去除的苄基甚至需要72小时才能完成。
连续微反应加氢技术是连续流动化学与微反应器技术的结合,为高效、绿色、可持续的有机化学合成提供了可能。 该技术利用微通道的优点,增加了气-液-固三相界面的接触面积,大大增强了多相传质和传热,将反应时间显著缩短到几分钟甚至几秒钟。
目前,连续流加氢反应器主要有三种路线:壁挂式、充填式和浆料式。 文献报道的连续流脱保护反应的基本选择是填充连续流微反应器(图1),它通常具有较小的轴向回混,这使得气液相的停留时间分布变窄,可以减少副反应的串联。
其次,由于微反应器体积小,保氢能力相对较小,催化剂不需要因固定化而分离,因此操作安全性高。 近年来,连续流非均相加氢技术因其安全性和高效率而受到越来越多的关注。