近日，武汉大学本科校友、美国辛辛那提儿童医院博士毕业生李光远开发了一套名为SNAF（Splicing Neo Antigen Finder）的计算工具，用于高效识别肿瘤特异性靶点。
此外，利用SNAF，他和他的同事们首次报道了一系列以前未被注意到的广谱癌症新抗原，这些新抗原对当前的癌症免疫具有重要意义**。
图 |李光远（**李光远）。
目前，对于已确定的肿瘤特异性新抗原，有许多不同的癌症免疫方案**：
一种是注射抗癌疫苗，可以将合成的新抗原注射到患者体内，从而训练体内的T细胞以特定的方式靶向和杀死具有这种新抗原的癌细胞，进而起到主导作用。
截至目前，有许多癌症疫苗处于临床试验的早期阶段。 本研究中确定的新靶点，以及未来可能使用SNAF工具发现的更多新抗原，可用于制备新的癌症疫苗。
需要注意的是，许多接受癌症疫苗的患者都处于迫切需要新抗原的状态。 “因此，时间对他们来说至关重要，特别是对于目前没有已知新抗原的癌症，确定新的靶点将给患者带来新的希望。 “李光远说。
另一类策略包括自体 T 细胞移植、工程化 T 细胞受体-T 和 CAR-T
虽然具体方法不同，但对于这些**来说，他们的第一步是发现合适的新抗原，这凸显了SNAF作为靶点发现工具的作用。
为单克隆抗体和嵌合抗原受体的发展奠定了理论基础
对于癌症免疫**，关键是要发现特异性在肿瘤中表达，在正常组织中没有靶点。
这样，精心设计的免疫**可以靶向这类靶点，并可以利用自身的免疫系统以特定的方式杀死癌细胞。
识别此类目标有两个主要困难：
第一个难点是保证靶点不在正常组织中表达，即是肿瘤特异性的，否则会引起极端***，导致临床试验失败。
第二个困难是找到可能的广谱抗原。 目前，许多已知的新抗原来源于肿瘤特异性突变。 然而，大多数突变因人而异，因此针对这类靶点**的癌症免疫力必须根据成本进行调整，从而导致非常高的构建成本。
由此可见，广谱和肿瘤特异性新抗原的发现是目前该领域尚未解决的问题。
在这项研究中，Li 等人将 SNAF 应用于黑色素瘤患者，并确定了两类可能的靶点，这些靶点基于肿瘤特异性的转录后调控机制。
这种类型的转录后调控称为选择性剪接，Li等人确定了由于肿瘤特异性剪接而产生新抗原的两种机制，其中一种称为T细胞靶标，因为主要效应细胞是T细胞受体。
在他的研究中，他和他的合作者使用蛋白质组学和一系列生化技术来证明这些靶标可以呈递到细胞膜上并在体内激活T细胞活化。
另一方面，已经发现了一类新的细胞外表位（外表位），它们称之为B细胞抗原，因为它们的主要效应细胞是B细胞受体。
同样，他们利用最新的长读长技术和原位荧光实验，证明了细胞中细胞外新表位的存在和位置，为单克隆抗体和嵌合抗原受体（CAR-T）的发展奠定了理论基础。
“不要隐瞒任何事情，即使这是一个负面的结果”。
据了解，该项目于2019年12月启动。 李光远目前的研究小组是一个计算生物学实验室。 最初，他和他的同事们只是着手开发一种计算工具，帮助癌症生物学研究人员发现可能的新抗原。
在开发该工具的过程中，他们遇到了许多困难，其中之一就是许多癌症靶点可以在正常组织中表达，这就解释了为什么会出现许多参与癌症临床试验的患者
然而，问题的关键在于如何更好地衡量靶点的肿瘤特异性。 此外，由于要利用自身免疫细胞，因此鉴定出的肿瘤新抗原必须具有免疫原性。
为了解决上述两个问题，他们扩展了另外两个计算问题。 因此，2021年，李光元开发了一种基于卷积神经网络的深度学习模型**免疫原性-深度免疫，相关**发表在《生物信息学简报》上。
令他惊讶的是，这个**受到了很多关注。 该领域出现的新方法经常被拿来与DeepImmuno进行比较，而DeepImmuno使用的方法也慢慢被该领域所接受。
他说：“这给了我信心，让我意识到一项研究必须解释清楚，不应该隐瞒，即使是阴性结果也应该完整报告，这样子孙后代才能避免走弯路。 ”
2023 年，他开发了基于贝叶斯模型的贝叶斯特评分，以解决如何量化肿瘤特异性的问题，并用它来对所有新抗原进行排名。 目前，该**已在预印本平台发布，并已进入同行评审程序。
在完成上述两个课题组后，这一系列工作的计算部分终于落下帷幕。然而，Li和他的同事们很快意识到，必须真正鉴定抗原，以证明前两种工具的可用性。
这也是最困难的时期，因为我几乎是从头开始学习，寻找合作者，向他们解释我们的主题，并希望能够与他们合作，然后进行实验。 他说。
最后，他很幸运地得到了三个外部研究小组的帮助：
弗吉尼亚大学的Gloria Sheynkman教授是蛋白质组学和长读领域的专家，帮助他们完成蛋白质组学和长读的验证。
美国辛辛那提儿童医院的Tamara Tilburgs教授和H.莱顿·格莱姆斯（Leighton Grimes），HLeighton Grimes），并帮助他们分别了解T细胞抗原的免疫原性、B细胞抗原的共定位和完整的HLA亲和实验。
这些实验验证至关重要，使我们的发现更进一步。 在项目开始时，我从未想过我能走到这一步。 “李光远说。
最终，相关**发表在Science Translational Medicine上，标题为“Splicing Neoantigen Discovery with SNAF Reveal Shared Targets for Cancer Immunotherapy”[1]。
李光远是第一作者和共同通讯作者，美国辛辛那提儿童医院的Tamara Tilburgs教授和Nathan Salomonis教授是共同通讯作者。
图 |相关**（科学转化医学）。
“红水和蓝水”。
Lee继续说：“我还想分享如何面对科学研究的竞争。 在学术界，有红水和蓝水的说法。 红水是最受欢迎的研究方向，但竞争激烈，随时可以抢购一空。 那么蓝水是一个相对不那么拥挤和竞争不那么激烈的方向。 ”
很多人都想朝着蓝水的方向前进，这是毫无疑问的。 然而，随着对所学课题的熟悉，李光远逐渐发现，作为一名优秀的科研人员，回避竞争和挑战本质上是行不通的。
当你第一次给自己一个台阶时，你肯定会有第二次，这和竞技体育有很多相似之处，那就是我们必须时刻保持自己处于高水平的竞争状态，所以不要害怕竞争。 无论一个地区有多拥挤，你只需要做得更好。 而且，每一次学习都不是完美的，所以要坚守初心，勇敢地走下去。 他说。
另一方面，李也希望大家能够正面应对竞争。 “学术界的竞争，如果处理不好，可能会变成恶性竞争，”他说。 我们可以通过沟通使竞争成为积极的驱动力。 我们只需要保持开放的心态，认识到别人做得好的地方，即使是竞争对手也可以成为好朋友。 ”
图 |李光远（**李光远）。
此外，李光远表示，这项研究只是免疫力发展的第一步，未来必须克服许多挑战，才能进一步推进到临床研究，这样他发现的新抗原才能在实践中应用。
参考文献： 1li, g., mahajan, s., ma, s., jeffery, e. d., zhang, x., bhattacharjee, a., salomonis, n. (2024). splicing neoantigen discovery with snaf reveals shared targets for cancer immunotherapy.science translational medicine, 16(730), eade2886.
操作排版：何晨龙。