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作者： rainbow
导读：对于 HER2 阳性胃癌 （GC），对曲妥珠单抗的耐药性和后续化疗的低疗效已成为主要挑战。 随着耐药性的发展，肿瘤细胞可能会获得新的药物敏感性，从而深刻影响后续的选择和患者的生存。 然而，在 HER2 阳性 GC 中，曲妥珠单抗与其他类型的药物的相互作用仍不清楚。
2月8日，南方医科大学石敏团队在《癌症快报》杂志上发表了题为“CDC42驱动的内体胆固醇转运促进her2阳性胃癌的附带耐药性”的研究该研究验证了曲妥珠单抗与化疗交叉耐药的现象和机制，并提出了曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗的潜在靶点和策略。
背景：
随着TOGA试验的成功，曲妥珠单抗（一种针对人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体已成为晚期HER2阳性胃癌（GC）**患者的标准一线标准。 尽管取得了这一突破，但随后的**，无论是帕妥珠单抗等单克隆抗体还是拉帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均未显示出很强的疗效。 目前，对于对曲妥珠单抗产生耐药性的 GC 患者，缺乏推荐的 HER2 靶向药物。 因此，紫杉烷类化疗仍然是 HER2 阳性 GC 患者二线治疗的主要手段**，类似于 HER2 阴性病例的治疗。 然而，曲妥珠单抗耐药患者往往会经历快速的疾病进展，对二线化疗的反应率低于 10%。 迫切需要确定有效的靶点和策略来指导曲妥珠单抗耐药的临床开发，以改善 HER2 阳性 GC 患者的生存结局。
细胞**对照蛋白 42 同源物 （CDC42） 是调节细胞**、信号转导和细胞骨架调节的小 GTP 酶 Rho 亚家族的成员。 目前的研究已经建立了CDC42与多种癌症发展之间的联系，包括GC，非小细胞肺癌和乳腺癌。 具体来说，在 HER2 阳性乳腺癌中，研究表明 HER2 通过激活 RAC1 和 CDC42 来促进癌细胞迁移和侵袭。 此外，MBQ-167 是 RAC CDC42 的双重抑制剂，已被证明可以逆转对曲妥珠单抗的耐药性。 因此，研究人员致力于进一步阐明CDC42与GC交叉耐药之间的关系。
研究发现
在这项研究中，研究人员使用耐药细胞系和组织标本来绘制曲妥珠单抗耐药GC的药敏性特征，发现对曲妥珠单抗的耐药性导致了对常用化疗药物的交叉耐药性。 在 HER2 阳性 GC 队列中，交叉耐药**患者通过 13 个基因评分模型确定，预后较差，可能对降胆固醇药物敏感。 在机制方面，内体胆固醇转运进一步证实了胆固醇在质膜中的富集，导致通过HedgeHog-ABCB1轴产生交叉抗性。 作为胆固醇的驱动因素，CDC42 通过形成 NPC1-T RI-CDC42 复合物被激活，以促进内体胆固醇转运。 研究人员证明，用ZCL278抑制CDC42激活可降低质膜中的胆固醇水平，并逆转曲妥珠单抗与化疗在体外和体内的交叉耐药性。
发现：
综上所述，该研究验证了曲妥珠单抗与化疗交叉耐药的现象和机制，并提出了曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗的潜在靶点和策略。
参考文献： 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为**方案的参考。 如需健康指导，请到正规医院就诊。
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