hello 2024
岁月不生，四季流淌。
转眼间，2023年已经华丽落下帷幕。
今年，感谢广大读者和同事们的爱心陪伴我们度过春夏
这让我们同时感到有成就感
迈向新年的步伐也更加坚定。
总结过去的2023年，
肝病学界有哪些重大事件？
本刊特邀国内所有肝病专家
它精心炮制了一年一度的重要......为广大读者提供肝病各个领域的进展
编者按
慢性丁型肝炎（CHD）是一种严重的病毒性肝炎，据估计，全世界约有1200万人感染丁型肝炎病毒（HDV），约占45%[1]。与单纯乙型肝炎病毒（HBV）感染患者相比，HDV二重感染患者的肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生率明显更高，进展为肝硬化或HCC的时间也较早，临床上应给予充分重视。 过去，国际指南仅建议对慢性丁型肝炎病毒感染患者采用为期 48 周的聚乙二醇干扰素 （PEG-IFN） 方案**; 然而，PEG-IFN*对慢性HDV感染的反应率低，不良反应高[2]，一些在一天结束时有病毒学反应的患者在多年随访后仍会出现HDV RNA[3]。 近年来，抗丁型肝炎药物的开发和筛选取得了很大进展。 为此，本刊邀请吉林大学第一医院牛俊琦教授我们将与广大读者一起，盘点2023年丁型肝炎领域的重大事件和重要发展。
关键词：新药
布利韦肽进展
Bulevirtide （BLV） 是一种靶向 NTCP 的药物，可阻断 HBsAg 包膜颗粒与 NTCP 受体的结合，从而阻止 HDV 进入肝细胞并阻止病毒在肝脏中的传播。 近年来，一些研究评估了BLV在慢性丁型肝炎病毒感染中的疗效和安全性。 2020年7月，基于II期临床试验结果，BLV获得欧洲药品管理局有条件批准用于治疗慢性HDV感染的代偿性患者，在美国的上市申请也在进行中。
2023年欧洲肝病学会年会（EASL 2023）介绍了正在进行的III期临床试验的一些结果[4]。 在这项旨在评估布来韦肽在 150 名慢性 HDV 患者中的长期疗效和安全性的多中心、开放标签、随机试验中，符合条件的患者被分配了 1：1：1 至 2 mg 布来韦肽、10 mg 布来韦肽或无抗病毒**（延迟**），前两组皮下注射 BLV**，每天 2 mg 或 10 mg; 延迟**组在前 48 周未接受抗病毒**，并在 48 周后接受每天 10 mg 的 BLV 皮下注射**，共 96 周。 所有患者均观察了 144 周。 在48周时评估关键疗效和安全性数据。 主要终点是第 48 周时检测不到 HDV RNA，或 HDV RNA 水平较基线降低至少 2 log10 IU mL（病毒学反应）并恢复到正常 ALT 水平（生化反应）。 结果显示，2 mg组22 49例患者中有24 50例（48%）达到联合缓解的主要终点，对照组51例患者中有1例（2%）达到联合缓解的主要终点。 2 mg组联合反应患者比例显著高于对照组，10 mg组患者比例也显著高于对照组。 在安全性方面，主要不良反应包括轻度至中度头痛、瘙痒、疲劳、嗜酸性粒细胞增多、注射部位反应、上腹痛、关节痛和喘息。 此外，2mg组和10mg组的总胆汁酸水平呈剂量依赖性增加，总胆汁酸水平的增加不会导致任何患者停药。 不同剂量的布来韦肽的参与者在第 96 周获得了相似的联合反应，即 ALT 正常化和病毒学反应。 同时，与第48周相比，病毒学和生物化学的联合反应率在第96周继续增加。 2 mg 和 10 mg 组的反应率分别为 55% 和 56%。 这项III期临床试验的结果增加了BLV临床应用的信心，并为BLV的全面上市提供了更坚实的循证证据。
此外，EASL 2023 还公布了几项关于 BLV 的研究结果，这些研究补充和丰富了 CHD 中 BLV 的信息**。
中国抗丁型肝炎病毒新药
中国原创新药Hepratide和靶向Pres1区治疗丁型肝炎的人源化单克隆抗体HH-003**相关临床试验已获得国家药品监督管理局药物审评中心（CDE）批准，相关临床试验正在积极进行中。
关键词： 新指南
2023年7月，欧洲肝病学会（European Society of Hepatology， EASL）发布了首份《丁型肝炎病毒感染EASL临床实践指南》（Clinical Practice Guidelines for EASL for HDV Infection）[5]。 该指南主要关注六个方面：筛查、诊断、疾病的临床特征和影响因素、患者监测和选择、方法和终点。 EASL HCD指南的发布对欧洲和世界各地的临床实践产生了重大影响。
在筛查方面，EASL指南建议所有HBSAG阳性患者应至少进行一次抗HDV筛查; 有临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病急性失代偿）的HBSAG阳性患者应复查抗HDV; 有持续感染风险的人可以每年进行抗丁型肝炎病毒筛查。
在检测方法方面，EASL指南建议，所有抗HDV阳性患者均应使用标准化和高灵敏度的逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法进行HDV RNA检测，以识别活动性HDV感染。 目前，中国尚无针对HDV RNA的PCR检测试剂盒获批，我们期待相关检测试剂尽快成功开发，造福患者。
在HBV标志物检测方面，EASL指南建议对急性肝炎患者进行抗HBC IgM检测，以区分HB病毒合并感染和HBSAG阳性患者的HDV二重感染。 此外，由于 HBV 激活可导致丁型肝炎恶化，因此应检测 HBeAg 抗 HBE 状态和 HBV DNA 水平。
在组织学检查方面，EASL指南建议，当临床特征或影像学检查没有肝硬化证据时，应进行肝活检，并且肝活检对患者或确定肝病程度有帮助。 无创无创检测 （NITS） 可用于评估晚期肝病，但具体临界值尚未确定。
在与疾病进展相关的因素方面，EASL 指南表明，转氨酶 （ALT AST） 和谷氨酰转肽酶 （GGT） 水平升高、晚期肝病、持续性 HDV 病毒血症、血清 HBV DNA 水平高和共病毒感染都是冠心病患者肝病进展的危险因素。 此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素。
此外，晚期肝纤维化或肝硬化患者，无论是否抗丁型肝炎病毒**，都应每 6 个月进行一次腹部超声检查，以监测 HCC。
*此外，指南认为，尽管缺乏关于BLV治疗的长期疗效、安全性和最佳疗程的数据，但II期试验（单独使用BLV或BLV+PEG-IFN-组合）、BLV单药治疗的III期试验数据和真实世界研究的初步结果表明，BLV可作为冠心病的一种选择。 因此，指南建议所有冠心病和冠心病相关代偿性肝病患者都应考虑进行 BLV**。 对于 PEG-IFN- 耐受或无禁忌证的患者，可以考虑 PEG-IFN- 联合 BLV**。
关键词： 挑战
近年来，我国在丁型肝炎病毒感染的筛查和检测方面取得了一些研究成果，这得益于庄辉院士、牛俊琦教授和侯金林教授的贡献。 虽然我国丁型肝炎的发病率相对较低，但对丁型肝炎病毒感染的研究仍然具有重要意义。 丁型肝炎病毒阳性人群主要集中在内蒙古自治区、新疆维吾尔自治区等丁型肝炎病毒感染率较高的少数民族地区。 在汉族地区，检出率较高，主要发生在重症肝炎和肝硬化患者中。
目前，中国面临的最大挑战是开发自己的抗丁型肝炎病毒药物。 由于国外药品成本高昂，给中国患者带来了巨大的经济负担。 因此，Hepratide和HH-003在中国正在进行的两项临床试验备受期待。 这两种药物在早期临床试验中都显示出良好的抗病毒作用。 鉴于中国药物研发优势明显，如果这两款药物能够获批，不仅会给中国冠心病患者带来好消息，还会为全球患者提供更经济、更方便的选择和更多的选择。
关键词： 2024年展望
谈及2024年的规划与展望，牛俊琦教授表示，我们期待一些重要药物临床试验结果的出现，尤其是丁肝新药的出台。 这将为丁型肝炎的发展提供新的可能性，进一步改善患者的生活质量和预后。
此外，牛俊琪教授团队正在进行的两项基因工程白蛋白药物试验也备受关注。 这两项研究旨在开发植物来源的重组人血清白蛋白和酵母基因表达白蛋白。 这两种白蛋白药物一旦获得批准，有望改变白蛋白使用的历史。 人体血液中的传统白蛋白**不仅产量有限，而且原料主要来自美国。 基因工程技术的利用将为白蛋白提供稳定、规模化的工业化生产路线，同时避免血源性传染病的风险。
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参考资料：（上下滑动查看更多）。
1. stockdale aj,kreuels b,henrion m,et al.the global prevalence of hepatitis d virus infection:systematic review and meta-analysis[j].j hepatol,2020,73（3）:523-532.dol:10.1016/j.jhep.2020.04.008.
2. wedemeyer h,yurdaydin c,hardtke s,et al.peginterferonalfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis d（hidit-ii）:a randomised,placebo controlled,phase 2 trial[j].lancet infect dis,2019,19（3）:275-286.doi:10.1016/s1473-3099（18）30663-7.
3. heidrich b,yurdaydin c,kabacam g,et al.late hdv rnarelapse after peginterferon alpha-based therapy of chronichepatitis delta[j].hepatology,2014,60（1）:87-97.doi:10.1002/hep.27102.
4. efficacy and safety at 96 weeks of bulevirtide 2 mg or 10 mg monotherapy for chronic hepatitis d: results from an interim analysis of a phase 3 randomized study easl 2023
5. european association for the study of the liver. easl clinical practice guidelines on hepatitis delta virus[j]. j hepatol, 2023, 79（ 2）: 433- 460. doi: 10.1016/j.jhep.2023.05.001if: 25.7 q1.
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*：《国际肝病》编委会。