管中管流反应器因其独特的特性，如高比界面面积、增强的传质和混合、减少材料消耗以及安全处理有毒和易燃气体，正在成为各种气液反应的高效流动化学策略。 本文讨论了利用管中流反应器对一氧化碳、氢气和合成气进行高压气液反应的基础和应用研究的最新进展。 此外，我们还对管中管流反应器的潜在未来方向进行了展望，例如放大和增强稳健性。
在现代合成实验室中，由于危险性质的化学品（例如活性气体）的毒性、易燃性以及适当的过程控制和流体处理所需的昂贵专用设备和广泛的安全预防措施，因此限制或经常避免使用危险性质的化学品。 然而，这些有害物质中的许多都可以用作增值化学品的组成部分，例如聚合物、作物改良添加剂、活性药物成分 （API） 和先进材料。 因此，人们非常关注（尤其是在实验室规模上）安全的方法，这些方法可以很容易地使用这些危险化学品以低成本生产所需的产品。 最近，流动反应器已被用于进行处理危险前体的化学反应，因为它们具有增强的安全性、固有的高传热和传质（工艺强化）、整个过程自动化的可能性以及低成本。 虽然管中管结构已成功用于研究多种气液反应，例如好氧氧化、甲氧羰基化、氢化和羰基化，但本小型综述的重点是在流动化学平台中使用 Teflon AF2400 透气口的涉及一氧化碳和氢气的反应。 （福林塑料**铁氟龙AF2400脱气管）。
图 1 显示了管中管流反应器的配置示意图，其中气体流在环的外部，液体流在内侧（图 1a），或者是相反的布置（图 1b），即反向。
图1管中管流动反应器的（a）法向和（b）反向配置示意图，用于气液反应（如加氢、羰基化和加氢甲酰化）的基础和应用研究。
在气液反应中，界面面积a（m m）对高效传质起着关键作用。 与流动反应器相比，传统的间歇式反应器提供更小的界面面积。 表1总结了不同类型反应器的界面面积和传质系数的报告值。 可以看出，与其他进行气液反应的反应器相比，管中管流动反应器提供了极高的比界面面积。
表1不同气液反应器中的传质参数。
管中管微反应器主要由透气内管和不透水外壳组成（图1）。 不锈钢和PTFE可用于气密外管。 内胎主要由高渗透性PTFE AF-2400（一种无定形含氟聚合物）制成。 管中管流动反应器的坚固组件是这种有前途的高压气液反应流动化学策略安全长期运行的关键因素。 图 2 显示了管中管流反应器通过“T”型接头的传统流体连接，其中内流和外环的连接是分开的。 如图所示，内部排气管穿过“T”型接头，并连接到用于内部流动进料的气密管（通常是全氟烷氧基烷烃或氟化乙烯丙烯管）。 外流进料连接到“T”型接头的第二个端口（垂直于内进料流）。 （福林塑料**铁氟龙AF2400脱气管）。
图2管中管流反应器中使用的流体连接示意图。
在管中管流反应器的传统配置（正常）中，反应的液相和气相分别通过反应器的内管侧和壳侧（图3A）。 在相反的配置（反向）中，气相流过内管，液体流过环，图3b。 在这两种配置中，反应性气体分子通过气体渗透管渗透，溶解到液相中，并与液相中存在的试剂和/或催化剂发生反应。
图3管中管反应器正向（a）和反向（b）构型及理化特性示意图。
报告了管中管流反应器中气液反应的定量传质研究，并比较了相同流速下正向和反向流动构型的物理（传质速率）和化学（动力学、转化率和产率）特性，分别如图3a和b所示。 相反配置中较高的气体浓度值是由于流过溶剂的壳侧横截面积较大，导致气液接触时间更长，从而改善传质。
在最近的一项研究中，为了减少材料消耗，在气液反应筛选和优化过程中，使用单个微升体积的反应液滴开发了一种材料效率高的管中管流动反应器。 在图4a所示的紧凑型流动反应器中，含有反应混合物的液滴使用加压氮气在内管中来回振荡。 除了连续管中管流反应器的上述所有优点外，单滴流化学策略还提供了一种没有任何停留时间限制的快速筛选方法。 因此，可以在相对较小的反应器占地面积内容纳广泛的反应时间（数秒至数小时）。
铁氟龙AF-2400是四氟乙烯和全氟二甲基二氧六环的共聚物，主要用作管中管流动反应器中管式渗透膜的基板。 与氮气 （N2） 等惰性气体相比，铁氟龙 AF-2400 对一氧化碳 （CO）、氢气 （H2） 和二氧化碳 （CO2） 等活性气体具有相对较高的渗透性。 此外，与较大的可冷凝气体分子相比，相对较小的气体分子对特氟龙 AF-2400 具有更高的渗透性。 与气体相比，特氟龙 AF-2400 不会渗透非氟化液体。 这是由于其耐化学性、机械强度以及微孔和无定形结构。 特氟龙 AF-2400 用作管状通气膜，用于一系列烯烃的臭氧分解的气液反应，随后用于其他流动的气液反应，包括甲氧羰基化和氢化。 （福林塑料**铁氟龙AF2400脱气管）。
聚合物的透气性很大程度上取决于聚合物的自由体积。 游离体积分数 （FFV） 用作比较聚合物游离体积的指标，定义为聚合物体积 （cm3） 的自由体积 （cm3）。 Teflon AF2400 具有很高的 FFV 值 （032）是全氟聚合物中报告的最高值，与传统的玻璃聚合物相比，全氟聚合物对永久气体的渗透性非常高。表 2 显示了 Teflon AF2400 和 PTFE 对常用反应性和惰性气体的透气性存在显着差异。
表2铁氟龙AF2400和PTFE对不同气体的渗透性。
管中管流反应器中的一氧化碳
一氧化碳 （CO） 是一种有毒且高度易燃的气体，在大多数有机溶剂中的溶解度有限。 然而，由于其低成本和多功能性，它已被连续用于不同的工业过程，如费托、羰基化和加氢甲酰化。 这些反应比传统的间歇式反应器更安全、更高效。 反应器的小尺寸最大限度地减少了活性气体的体积，从而降低了使用CO的安全风险。 使用Teflon AF-2400的管中管流动反应器（图5A）用于钯催化的芳基、杂芳烃、乙烯基碘和芳基溴的甲氧羰基化反应。 测试了不同的芳基碘化物、芳基溴化物和乙烯基碘化物，所有 14 种情况下的收率为 62-93%。 此外，原位傅里叶变换红外光谱 （FTIR） 用于实时监测 CO 浓度，以找到导致流中 CO 浓度最高的最佳压力。 （福林塑料**铁氟龙AF2400脱气管）。
图5使用管中管流动反应器进行 （a） 甲氧羰基化、（b） 芳基碘化物羰基化、（c） 氨基羰基化和 （d） 异位 CO 生成的流动化学平台示意图。
在另一项研究中，价格为 05 mol%醋酸钯用作催化剂，在反向管流入反应器中对几种芳基碘化物进行羰基化，并生产烷氧基羰基化产物（8个示例中的转化率为91-99%）（图5b）。 将不锈钢外壳加热到120，增加了所研究芳基碘化物的转化率。
一种新型的低压羰基化反应器，其中 CO 通过 Morgan 反应在异位生成，然后通过流经基于 Teflon AF-2400 的管中管流反应器进行 HECK 氨基羰基化，如图 5C 所示。 因此，这种反应可以避免使用二氧化碳钢瓶并产生二氧化碳，从而进一步提高这些反应的安全性。
开发了一种无圆柱体羰基化平台，如图5D所示。 本研究将草酰氯用氢氧化钠溶液水解，在外部流中生成CO，然后通过铁氟龙AF-2400管，富集内流中的反应流，并在内流中被消耗。 这种无圆柱体策略随后被成功应用于烷氧基和氨基羰基化反应的研究。 只要与反应条件相容，该策略就可用于原位生成 CO。 管中管流动反应器也已成功用于钯催化的芳基碘化物和溴化物的羰基化反应，并与一系列羟基、烷氧基和亲氨基化合物偶联。 结果表明，通过引入第二个管中管流动反应器，引入气态胺亲核试剂，用于选定芳基碘化物的氨基羰基化反应，可以进一步扩展该流动化学平台。 因此，管中管微反应器可以为研究二氧化碳的气液反应提供比传统间歇式反应器更安全的替代方案，二氧化碳被认为是许多合成产品的主要成分之一。
氢气也是另一种重要的合成气，它高度易燃且极易受影响。 由于大多数加氢反应往往在高压下进行，因此在研究实验室中使用氢气进行此类反应会带来额外的风险。 管中管流反应器，类似于上面的一氧化碳示例，可以为需要氢气和气液接触的化学反应提供更高的安全性。
管中管流反应器可用于实现高压催化加氢反应的工艺强化。 流动化学平台需要少量的加压气体，从而提高了工艺安全性。 在最近的一项研究中，使用管中管流动反应器使用Crabtree催化剂（组分2,0001当量）肉桂酸乙酯（组分1）在二氯甲烷中的均相加氢。在2 ml min的液体流速和20 bar的氢气压力下，转化率为48%。 详细的流动化学平台如图6a所示。 通过增加管中管微反应器的停留时间，增加反应器长度，转化率不断提高，最终在150秒停留时间稳定在70%左右。 通过将压力增加到 30 bar，进一步提高了转化率。 对于非均相催化加氢，将相同的流动化学平台与Omnifit玻璃柱（填充250 mg 10 mg钯碳催化剂，77mol基板）放置在管中管流动反应器和背压调节器之间，如图6b所示。 在该装置中，290 分钟后，出口流在 15 bar 的氢气压力下再循环回反应器，从而实现完全转化。
图6用于 （a） 均相和 （b） 非均相催化加氢、（c） 连续流加氢和 （d） 使用管中管流动配置对三取代烯烃进行不对称加氢的流动化学平台。
带有管中管流动反应器的流动化学平台也被用于使用手性铱和铑基催化剂对三取代烯烃进行连续不对称加氢。 该流动反应器易于操作和组装，能够高通量筛选不同手性铱和铑基催化剂的影响，以及压力、温度、催化剂负载和溶剂等工艺参数对加氢反应的影响。 在所研究的催化剂中，ubaphox表现出最高的选择性和反应性。
通过串联两个管中管流动反应器和一个微混合器芯片，获得了最佳结果，如图6d所示。 在该装置中，加入第二流反应器以补充反应后的氢气，微混合器芯片提供底物和催化剂的快速混沌混合，从而提高转化率。
CO 和 H2 的混合物，通常具有 1：1 的体积比，通常称为合成气。 合成气广泛用于加氢甲酰化反应中形成碳-碳键，以生成多种醛类。 产品的区域选择性通常具有重要的工业意义，芳香族烯烃和乙烯基醚通常主要生产支链（B）醛，而脂肪族烯烃主要生产线性（L）产品。
报道了官能化苯乙烯在管中流反应器中的加氢甲酰化反应。 图7显示了这些研究中使用的商用流动化学平台的示意图。 然后利用开发的流动化学平台来评估三种不同催化剂和四种磷配体的性能。 最佳催化剂配体对为Rh（Co）2（ACAC）pH3P，负载量为3 mol%。 65 °C 和 25 bar 的工艺参数也显示出高转化率和选择性，醛区域选择性为 92：8 b l，转化率为 57%。 该研究还表明，使用1：1的甲醇-甲苯混合物作为反应溶剂，并在停留时间为58分钟的35ml盘管反应器中运行，转化率提高到93%，选择性提高到94：6升。 在这些反应条件下测试并报告了不同苯乙烯底物的库。 此外，还发展了一种通过钯催化的芳基碘与乙烯气体交叉偶联来流动制备功能化苯乙烯的合成策略。 该系统被证明可以与连续流加氢甲酰化模块协同运行。 在最近的一项研究中，开发了一种自动化微尺度流动化学平台，用于研究烯烃的均相加氢甲酰化反应。 流动化学平台是用计算机控制的液体处理器开发的，用于试剂、内标和淬灭溶液的定制配方和进样。 开发的流动化学平台制备了 11 升样品，并将其注入马蹄形管内流动反应器中。 然后摇晃反应塞设定的反应时间，同时通过可渗透的内管壁（Teflon AF-2400）暴露于合成气中。 反应塞的振荡运动使停留时间和流速解耦，从而可以在改变反应时间的同时保持混合和传质特性。 采用[rhh（co）（pph3）3]催化剂配体研究了反应时间对加氢甲酰化反应产率和区域选择性的影响。 在 90 的温度和 6 bar 的压力下，20 min时获得最大转化率为90%，选择性为12。该研究还表明，1-辛烯的异构化具有明显更快的途径，并且反应的区域选择性在4 min后稳定。研究发现，过量的配体会影响催化剂的配位平衡，抑制底物的异构化。 此外，据报道，在催化剂中加入H2是速率决定步骤。 发现反应速率相对于氢的分压是一阶的。 与三苯基膦相比，已观察到膦配体的甲基和甲氧基取代对支链产物具有更高的选择性。
图7苯乙烯加氢甲酰化工艺化学平台示意图。
在过去的十年中，使用特氟龙 AF2400 防水透气膜的不同配置的管式套管流反应器已被用于各种气液反应的实验室规模研究。 尽管在管中流反应器中工业相关气液反应的实验室规模演示取得了一些成功，但这种有前途的流动反应器需要进一步的反应器工程才能过渡到中试规模和大规模有机合成。 使用平行流反应器（横向扩展）或平板膜的大规模连续流合成需要详细评估，以表征更大生产规模下的混合和传质特性。 应该指出的是，在这项工作中，我们仅从工程学的角度考虑了用于进行气液反应的透气管的潜在未来发展。
将任何故障（如管破裂）的可能性降至最低，对于确保在化学工业中大规模采用管中管流反应器至关重要。 由特氟龙AF-2400制成的管道的最小厚度为25 m。 这使得管子非常脆弱，应特别小心以避免潜在的破裂。 就管道而言，由于管道的外部压力较高，破裂最有可能发生在管道较薄的区域。 由于管中管反应器中管的内部和外部是隔离的，因此必须仔细监测或控制两侧的压力，以确保可靠的启动和关闭步骤，以确保延长管的使用寿命。 还应该注意的是，在较长的反应器中，气侧和液侧之间的压降差会变得很大，这可能会导致反应堆故障。
仅仅通过使用更长的排气管来提高反应器的吞吐量可能非常昂贵，虽然管中管流反应器的大多数重要特性（即增强的气液界面面积和传质）得以保留，但故障的可能性也很高。 在相对较长的管中流式反应器中，任何一点的故障都可能导致整个反应器的故障。 解决这个问题的一种已经行之有效的策略是连接多个较小的管中管流反应器（管内数策略），其中一台反应器的故障不会破坏整个反应器。 然而，这种横向扩展的管中管流动反应器需要精确的流体分配模块，特别是对于液相。 除了 Teflon AF-2400 的管式几何形状外，还可以考虑其他流动反应器和多孔反应器几何形状，以提高反应器运行可靠性并最大限度地减少长期反应运行中的故障。 为了开发替代平台，应深入研究气体渗透率、界面面积和混合等几种传输特性。
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