近日，我校生物工程学院饶一健教授团队在构建优于自然界的非天然苣醌化合物的合成生物学策略构建方面取得了重要进展，研究成果为“非典型非血红素铁依赖性催化蒽醌c键锁**龄的机理研究”。双加氧酶BTG13“**发表在Angewandte Chemie国际版（IF=16）。6)(
苄基醌化合物被认为是光动力学中理想的光敏剂之一**。 然而，天然苝醌化合物具有光稳定性差、暗毒性高、非选择性的缺点。 为了发现具有优异性能的苝醌类化合物，江南大学饶一健团队采用了基于B类蓌类化合物的分支代谢途径合成生物学策略重新编程了尾孢菌素的生物合成途径，使一系列具有不同构型和取代基的衍生物能够生物合成。其中，非天然的蓌基醌化合物尾孢菌素A不仅具有高光稳定性和极低的暗毒性，而且保持良好的光动力抗菌和抗癌活性。此外，研究发现尾孢菌素可以在细胞中选择性富集，为苞醌化合物的药物开发提供了潜在的靶点，拓宽了来自自然界的药物发现的管道。
首先，作者在实验室中分离并保存了高产的尾孢菌素菌株Cercosporasp。以JNU001为研究对象，通过基因敲除、体外重塑和生物信息学分析，揭示了B类肱醌天然产物的共同前体修饰共同前体形成的产物多样性和复杂性的机制，然后以焦孢菌素生物合成基因簇为模板，通过敲除和引入分支酶，获得了一系列重编程的基因簇， 不仅实现了苝醌化合物轴向手性的转化，而且得到了一系列具有不同取代基的非天然苝醌化合物。此外，作者还对关键分支酶的底物混杂性进行了详细测试，以指导其他非天然肛醌化合物的定向生物合成。
随后，作者选取了几种具有典型结构的天然或非天然肛醌化合物，从光物理性质、单线态氧的量子产率和生物活性等方面研究了苝醌的化学结构对其光动力性能的影响。 结果表明，该苝醌化合物具有特殊的骨架结构红光区域的吸收明显增强; 此外，与天然肛醌类化合物相比，非天然肛醌类化合物尾孢菌素不仅具有更高的光稳定性和显著降低的暗毒性，而且保留了良好的光动力抗菌和抗癌活性。
为了解释非天然苝醌化合物尾孢素的暗毒性降低的原因，作者首先分析了不同萘醌化合物在细胞表面分布的差异。 与尾孢菌素在细胞上的均匀分布不同，非天然的紫苌化合物尾孢菌素选择性地富集在细胞表面。 同时，对细胞凋亡、DNA氧化损伤和脂质氧化水平的分析表明，尾孢菌素在黑暗条件下仅产生微量的活性氧，因此具有较低的暗毒性。
综上所述，饶一健教授团队利用合成生物学方法对天然尾孢菌素生物合成途径进行重编程，获得了优于自然界的非天然萘醌化合物，解决了天然苞醌类化合物光稳定性差、暗毒性高、无选择性等问题，为蓌醌类化合物的药物开发奠定了坚实的基础。
上述工作成果发表在Angewandte Chemie国际版上，饶一健教授为通讯作者，江南大学博士生苏增平和郭宝党为共同第一作者。 上述研究工作得到了国家重点研发计划（2018YFA0901700）、国家自然科学计划（32270082）、江苏省自然科学（BK20202002）和江苏省研究生研究与实践创新项目（KYCX21 2020）的支持。
非天然苝醌化合物的设计和生物合成。