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作者： Sophia
简介：配体诱导的受体二聚化或寡聚化是一种广泛的机制，可确保通讯特异性、保护受体活化和促进跨细胞膜扩增的信号转导。 然而，细胞表面抗原诱导的多聚化（本文称为AIM）尚未有意识地用于嵌合抗原受体（CAR）工程以富集基于T细胞的**。 我们共同开发了Ciltacabtagene Autoleucel（Cilta-CEL），其CAR结合两个B细胞成熟抗原（BCMA）靶向纳米抗体，用于治疗多发性骨髓瘤。
12月8日，上海交通大学医学院附属瑞金医院、国家转化医学研究中心、上海交通大学医学院医学基因组学国家重点实验室陈赛娟院士团队与上海市公共卫生临床中心陈晓红教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上共同发表了题为“Antigen-induced Chimeric Antigen”的文章。 受体多聚化放大了肿瘤细胞毒性”。研究阐明了一种结构和功能模型，其中 BCMA 诱导的 cilta-cel CAR 多聚化放大了骨髓瘤靶向 T 细胞介导的细胞毒性。 BCMA-纳米抗体复合物的晶体学分析揭示了抗原-抗体异质聚合的原子细节，而分析超速离心和小角 X 射线散射表征了溶液中相互依赖的 BCMA 并置和 CAR 并置。 BCMA诱导的纳米抗体CAR多聚化增强了对骨髓瘤来源细胞的细胞毒性，同时增强了免疫突触的形成和细胞毒性介导的细胞因子释放。 我们的研究结果为在设计下一代汽车时考虑AIM方法提供了一个框架。
背景：
B细胞成熟抗原（BCMA）是TNF受体超家族的成员（图1A，左）。 因此，TNF样三聚体配体（增殖诱导配体（APRIL）和B细胞活化因子（BAFF））的结合可以诱导BCMA的三聚体化和活化，促进B细胞增殖和存活。 BCMA 优先在成熟 B 淋巴细胞上表达，在多发性骨髓瘤 （MM） 细胞中显著升高，在 MM 患者中可溶性 April 和 BAFF 显著升高。 因此，BCMA是MM**开发的热门目标。 MM是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其标准包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、抗体、类固醇、化疗和自体造血干细胞移植，但几乎不可能**。 近期 *** 或难治性 MM （RRMM） 的临床选择包括 BCMA 定向的 CAR T** 和双特异性 T 细胞接合器。
我们共同开发了 Ciltacabtagene Autoleucel （Cilta-CEL），它依赖于由两个 BCMA 靶向纳米抗体（以下简称纳米抗体串联）引导的 CAR 到 **mm（图 1A，右）。 纳米抗体，包括 Cilta-cel 中使用的 VHH（仅重链抗体的重链可变区）变体，是单个免疫球蛋白折叠抗体，每个抗体有 120 个残基。 CILTA-CEL是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个基于纳米抗体的CAR-T**。 由于RRMM令人鼓舞的临床结果，CILTA-CEL正在获得全球监管部门的批准。 在这项研究中，：我们着手描述cilta-cel串联BCMA在骨髓瘤靶向CAR激活和T细胞毒性中涉及的结构和功能机制，以指导未来的CAR设计。
研究进展
据我们所知，我们的数据将cilta-cel表征为基于T细胞的癌症免疫中细胞表面抗原诱导的CAR多聚化的第一个结构实例**（图7）。 通过工程化T细胞来平衡肿瘤上和瘤外的细胞毒性是CARS靶向非突变癌症相关抗原的一种微妙行为，抗原诱导的多聚化可能是改变平衡的综合方法。 CD19 范式和 BCMA 最近在 CAR T** B 细胞癌中的成功集中在癌细胞上相对于正常组织（局限于 B 细胞谱系）上高水平的这些抗原。 CAR T**（包括西达基奥赛）对这些 B 细胞的靶向瘤外毒性可以通过免疫球蛋白替代**来减轻。 这细胞表面抗原已被证明对实体瘤识别具有挑战性，因此CAR必须区分具有高抗原密度的靶向实体瘤细胞，在参与时放大T细胞反应，以及具有较低抗原水平的细胞。 值得注意的是，需要多个BCMA分子来诱导cilta-cel纳米抗体串联介导的多聚化，这意味着相对较高的抗原密度。 此外，实体瘤比多发性骨髓瘤（MM）等血液系统恶性肿瘤具有更复杂的结构和微环境。 细胞毒性，以及免疫突触和细胞毒性介导的细胞因子释放，用于将细胞毒性 T 细胞活性直接应用于血液系统恶性肿瘤的测定，导致成功的 **mm，例如 cilta-cel**mm。
BCMA诱导的纳米抗体CAR多聚化模型。
研究结论
综上所述，我们的研究结果表明，抗原诱导聚合（AIM）是设计未来CAR的潜在方法：在没有抗原和存在抗原的情况下，化学计量测定实验可以集成到当前的管道中，以帮助选择在其他方面相似的抗体。 AIM应结合抗体的特征（如亲和力和动力学）以及模块化CAR架构中与其靶抗原和疾病相关的其他区域来考虑，以提供优化的临床益处。 我们预计，对于实体瘤，由于需要更紧密的抗原窗口，因此需要不同的CAR T方案，因此需要根据癌症相关抗原水平对患者进行分层。
参考资料： 注：本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为**方案的参考。 如果您需要健康指导，请到正规医院就诊。
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